Die Berufung ist nach §§ 143, 144 Abs. 1 Sozialgerichtsgesetz (SGG) statthaft und auch im Übrigen zulässig, namentlich fristgerecht (§ 151 Abs. 1 SGG) eingelegt worden. Ihren Antrag hat die Klägerin auch zu Recht lediglich auf die Aufhebung des Beschlusses des Beschwerdeausschusses gerichtet. Denn die gerichtliche Kontrolle beschränkt sich bei Entscheidungen in Verfahren der Wirtschaftlichkeitsprüfung auf den das Verfahren abschließenden Bescheid des Beschwerdeausschusses (BSG v. 28.06.2000 - B 6 KA 36/98 R - juris Rn. 14). Die Berufung ist jedoch nicht begründet. Der Beklagte hat die beanstandeten Regresse zu Recht aufgrund einer Einzelfallprüfung ausgesprochen.

Rechtsgrundlage der durchgeführten Wirtschaftlichkeitsprüfung ist § 106 SGB V. Nach dieser Vorschrift überwachen die Krankenkassen und die Kassenärztlichen Vereinigungen die Wirtschaftlichkeit der vertragsärztlichen Versorgung (§ 106 Abs. 1 SGB V). Sie prüfen deren Wirtschaftlichkeit u.a. durch arztbezogene Prüfung ärztlicher und ärztlich verordneter Leistungen, wobei die Landesverbände der Krankenkassen und die Ersatzkassen gemeinsam und einheitlich mit den Kassenärztlichen Vereinigungen über die im Gesetz selbst geregelten Auffälligkeits- und Zufälligkeitsprüfungen hinaus nach § 106 Abs. 2 S. 4 SGB V auch andere arztbezogene Prüfungsarten vereinbaren können. In Ausfüllung dieser Ermächtigung haben die Beigeladene, der VdAK und der AEV sowie weitere Vertragspartner die Prüfungsvereinbarung vom 3. Februar 1994 geschlossen, welche in der hier maßgeblichen Fassung des 3. Nachtrags vom 21. Juni 1999 (Prüfungsvereinbarung) in § 20 bestimmt, dass auf Antrag u.a. einer Krankenkasse oder ihres Verbandes auch geprüft wird, ob ein Arzt durch Verordnung insbesondere von Arzneimitteln, von Heilmitteln, von Hilfsmitteln, von Krankenhausbehandlung, Veranlassung von Auftragsleistungen oder bei der Beurteilung von Arbeitsunfähigkeit im Einzelfall gegen das Wirtschaftlichkeitsgebot oder Verordnungsausschlussregelungen verstoßen hat. Anträge wegen einzelner Arznei-, Heil- oder Hilfsmittel sind danach nur zulässig, wenn die Nettokosten der beanstandeten Mittel insgesamt mehr als DM 50 betragen. Ferner muss der Antrag innerhalb einer Frist von 9 Monaten nach Abschluss des Quartals vorliegen, in dem der Verstoß gegen das Wirtschaftlichkeitsgebot oder Verordnungsausschlussregelungen vermutet wird.

Vorliegend hat die Beigeladene im Rahmen des ihr eingeräumten Antragsrechts, unter Beachtung der Bagatellgrenzenregelung und unter Einhaltung der Neunmonatsfrist zulässigerweise die Prüfung der streitigen Verordnungen beantragt.

Der Ausspruch der Regresse in Höhe von 50.493,84 DM (= 25.817,09 EUR) für das Quartal III/99, in Höhe von 43.950,86 DM (= 22.471,72 EUR) für das Quartal IV/00 und in Höhe von 69.432,94 DM (= 35.500,50) für das Quartal I/01 für die kombinierte inhalativ-subkutane Immuntherapie der Patienten W. S. und D. H. ist auch in der Sache nicht zu beanstanden. Nach § 20 Abs. 3 Prüfungsvereinbarung kann ein Regress festgesetzt werden, soweit festgestellt wird, dass der Arzt im Einzelfall gegen das Wirtschaftlichkeitsgebot oder Verordnungsausschlussregelungen verstoßen hat. Die Höhe des Regresses richtet sich nach dem tatsächlich festgestellten oder dem geschätzten Mehraufwand. Diese Regelung gilt für die zur ambulanten Behandlung ermächtigte Klägerin in gleicher Weise wie für die zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassenen Ärzte. Dies folgt aus § 95 Abs. 1 Satz 1, Abs. 4 Satz 1 SGB V (in der hier maßgeblichen Fassung des Gesetzes vom 16.06.1998, BGBl I S. 1311). Danach sind die von Ärzten der Hochschulambulanzen erbrachten ambulanten Leistungen Bestandteil der vertragsärztlichen Versorgung. Für sie sind bei der Erbringung dieser Leistungen gemäß § 95 Abs. 4 Satz 2 SGB V sämtliche vertraglichen Bestimmungen über die vertragsärztliche Versorgung bindend (vgl. BSG v. 16.07.2008 - B 6 KA 36/07 R - juris Rn. 21).

Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts haben die Prüfungsgremien im Rahmen der Wirtschaftlichkeitsprüfung in mehrfacher Hinsicht Beurteilungs-, Schätzungs- und Ermessensspielräume, die dazu führen, dass die Prüfbescheide im Hinblick auf das Erfordernis fachkundiger Beurteilung der zugrunde liegenden Gegebenheiten nur einer eingeschränkten gerichtlichen Kontrolle unterliegen. Diese beschränkt sich auf die Prüfung, ob das Verwaltungsverfahren ordnungsgemäß durchgeführt worden ist, ob der Verwaltungsentscheidung ein richtig und vollständig ermittelter Sachverhalt zugrunde liegt, ob die Verwaltung die durch Auslegung des unbestimmten Rechtsbegriffs ermittelten Grenzen eingehalten und ob sie ihre Subsumtionserwägungen so verdeutlicht und begründet hat, dass im Rahmen des Möglichen die zutreffende Anwendung der Beurteilungsmaßstäbe erkennbar und nachvollziehbar ist. Die angestellten Erwägungen müssen, damit sie auf ihre sachliche Richtigkeit und auf ihre Plausibilität und Vertretbarkeit hin geprüft werden können, im Bescheid genannt werden oder jedenfalls für die Beteiligten und das Gericht erkennbar sein (vgl. BSG v. 30.11.1994 - 6 Rk 16/93, SozR 3-2500 § 106 Nr. 25). Diesen Anforderungen genügen sowohl das durchgeführte Verfahren als auch dessen Ergebnis.

Ob hier ein Verordnungsausschluss schon deshalb vorlag, weil die regressierten Arzneimittel im Rahmen einer Studie, d.h. zu Erprobungszwecken, angewandt wurden, muss der Senat allerdings nicht entscheiden, nachdem schon der Beklagte dem Vorbringen der Klägerin gefolgt und für seine Entscheidung davon ausgegangen ist, dass dies bei dem vorliegend betroffenen Kassenmitglied nicht der Fall war, obwohl dessen Medikation den Vorgaben des DGCIN 98 Konsensusprotokolls entsprach und eine Anwendung innerhalb dieser Studie gegen Abschnitt D.12 AMR verstoßen hätte, wonach Erprobungen von Arzneimitteln auf Kosten des Versicherungsträgers, auch solche nach der Zulassung des Arzneimittels, unzulässig sind.

Der Beklagte war zum Ausspruch des Regresses berechtigt, weil die Klägerin Arzneimittel zu Lasten der beigeladenen Krankenkasse verordnet hat, auf welche das betroffene Mitglied keinen Anspruch hatte und welche deshalb nicht als Sachleistung der Gesetzlichen Krankenversicherung hätten verordnet werden dürfen. Nach §§ 2 Abs. 1 Satz 3 und 12 Abs. 1 SGB V müssen die Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherung ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein und dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Dementsprechend ist der Anspruch der Kassenmitglieder in Gemäßheit von § 27 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 und § 31 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 SGB V bemessen. Der Forderung nach Wirtschaftlichkeit genügt aber im Regelfall nicht die Verordnung eines Medikaments, welches außerhalb des durch seine arzneimittelrechtliche Zulassung gesteckten Rahmens eingesetzt wird (vgl. BSG v. 08.06. 1993 - 1 RK 21/91, SozR 3-2200 § 182 Nr. 17; v. 08.03.1995 - 1 RK 8/94, SozR 3-2500 § 31 Nr. 3; v. 23.07.1998 - B 1 KR 19/96, SozR 3-2500 § 31 Nr. 5; v. 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R, SozR 3-2500 § 31 Nr. 8; v. 04.04.2006 - B 1 KR 12/04 R - SozR 4-2500 § 27 Nr. 7) und welches auch nicht ausnahmsweise zulassungsüberschreitend zu Lasten der Krankenkasse verordnet werden darf, weil einerseits ein unabweisbarer und anders nicht zu befriedigender Bedarf an der Arzneitherapie besteht und andererseits die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Behandlung hinreichend belegt sind (vgl. BSG v. 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R, SozR 3-2500 § 31 Nr. 8; v. 26.09.2006 - B 1 KR 14/06 R, SozR 4-2500 § 31 Nr. 6; v. 27.03.2007 - B 1 KR 17/06 R, juris).

Für seine Entscheidung geht der Senat davon aus, dass den Mitgliedern W. S. und D. H. der Beigeladenen zur Behandlung eines in die Lunge und in die Pleura (S.) bzw. in die Lunge (H.) metastasierten Nierenzellkarzinoms Interleukin 2 (Proleukin) zur kombinierten inhalativ-subkutanen Anwendung verordnet wurde. Dies folgt aus der Einlassung der Klägerin im Berufungsverfahren, wonach das verordnete Proleukin zu elf Teilen inhalativ und zu einem Teil subkutan verabreicht wurde, und den aktenkundigen Verordnungen. Mit der Verordnung des Arzneimittels Proleukin zur kombinierten inhalativ-subkutanen Anwendung hat die Klägerin den durch die arzneimittelrechtliche Zulassung gesetzten Rahmen überschritten und - weil auch ein dies ausnahmsweise rechtfertigender Umstand nicht vorliegt - gegen das Gebot der Wirtschaftlichkeit verstoßen.

Proleukin ist im Verordnungszeitraum zwar zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen gewesen, jedoch ausschließlich zur intravenösen Verabreichung als Dauerinfusion. Mit der Verordnung zur inhalativen Anwendung wurde die Grenze der arzneimittelrechtlichen Zulassung des Medikaments überschritten. Denn Darreichungsform (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) und Art der Anwendung (intravenöse Dauerinfusion) sind Bestandteil der arzneimittelrechtlichen Zulassung. Dies folgt aus § 22 AMG, wonach der Zulassungsantrag auch Angaben über die Darreichungsform (§ 22 Abs. 1 Nr. 4 AMG) und die Art der Anwendung (§ 22 Abs. 1 Nr. 12 AMG) enthalten muss. Dasselbe galt nach § 11 a Abs. 1 Nrn. 4 und 17 AMG in der im Verordnungszeitpunkt geltenden Fassung vom 07.09.1998 und gilt nach § 11a Abs. 1 Nrn. 3 und 4b AMG für die Fachinformation. Danach wäre der pharmazeutische Unternehmer verpflichtet gewesen, eine Änderung der Art der Anwendung beim Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte anzuzeigen. Ein Vollzug der Änderung hinsichtlich der Art der Anwendung hätte nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG erst nach Zustimmung der Bundesoberbehörde erfolgen dürfen. Schon die entsprechende Anzeige ist im maßgeblichen Zeitraum nicht erfolgt. Danach bewegte sich der vorliegend in Rede stehende Einsatz des Medikaments außerhalb der bestehenden Zulassung. Auch hätte die Änderung der Darreichungsform (anstatt Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Pulver zur Herstellung einer Inhalationslösung) gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 2 AMG einer erneuten Zulassung bedurft, sofern es sich nicht um eine mit der zugelassenen vergleichbare Darreichungsform handelte. An einer derartigen Vergleichbarkeit fehlt es jedoch. Denn bei der Inhalation eines Stoffes herrschen völlig andere pharmakokinetische Verhältnisse als bei seiner systemischen, d.h. intravenösen oder ggfls. subkutanen Gabe. Dies haben sowohl der Facharzt für Innere Medizin/Sozialmedizin Dr. Polak am 9. Januar 2002 als auch Prof. Dr. A Heyll und Dr. Thiele am 30. Oktober 2001 in ihren ärztlichen Stellungnahmen unter Hinweis auf die zugrundeliegenden naturwissenschaftlichen Zusammenhänge schlüssig dargelegt. In dem Abschlussbericht der Off-Label-Expertengruppe beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte wird ebenfalls auf die besonderen pharmakokinetischen Verhältnisse bei der Inhalation von Interleukin-2 hingewiesen. Schließlich hat auch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bereits in seiner für den MDK Nordrhein erstellten Stellungnahme vom 30. Oktober 2002 (Blatt 227 der Gerichtsakte des Verfahren L 2 KA 38/06) das Erfordernis einer Neuzulassung im Hinblick auf die Änderung der Applikationsart dargelegt. Diese Darlegungen und hier namentlich die naturwissenschaftliche Erkenntnis, dass die Struktur der Gas austauschenden Epithelien der Resorption von Proteinen äußerst enge Grenzen setzt, und dass deshalb die Anwendungsarten nicht vergleichbar sind, sind für den Senat, der mit einem Arzt zudem fachkundig besetzt ist, ohne Weiteres nachvollziehbar. Die Klägerin ist diesen Darlegungen nicht substantiiert entgegen getreten. Ihnen folgt der erkennende Senat.

Nur ausnahmsweise dürfen Medikamente zulassungsüberschreitend zu Lasten der Krankenkasse verordnet werden, nämlich dann, wenn einerseits ein unabweisbarer und anders nicht zu befriedigender Bedarf an der Arzneitherapie besteht und andererseits die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Behandlung hinreichend belegt sind. Dies ist der Fall, wenn es um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn keine andere Therapie verfügbar ist und wenn aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein kurativer oder palliativer Behandlungserfolg erzielt werden kann (BSG v. 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R, SozR 3-2500 § 31 Nr. 8; v. 26.09.2006 - B 1 KR 14/06 R, SozR 4-2500 § 31 Nr. 6; v. 27.03.2007 - B 1 KR 17/06 R - juris). An diesen Voraussetzungen fehlt es.

Allerdings litten die vorliegend betroffenen Patienten an einer im Sinne der erwähnten Rechtsprechung schwerwiegenden, weil lebensbedrohlichen Erkrankung. Denn die mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit liegt beim Nierenzellkarzinom im Stadium der Metastasierung bei höchstens 12 Monaten und sie mussten folglich damit rechnen, dass sich die Gefahr eines tödlichen Krankheitsverlaufs bereits in naher Zukunft konkretisieren würde (zu diesem Erfordernis vgl. BSG v. 27.03.2007 - B 1 KR 17/06 R, juris Rn. 22). Jedoch fehlte es an der für einen Off-Label-Use zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung erforderlichen Erfolgsaussicht. Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (vgl. BSG v. 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R, SozR 3-2500 § 31 Nr. 8; v. 26.09.2006 - B 1 KR 1/06 R - SozR 4-2500 § 31 Nr. 5) kann von hinreichenden Erfolgsaussichten einer Medikation dann ausgegangen werden, wenn Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Dies kann angenommen werden, wenn entweder (a) die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt worden ist und Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht worden sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder (b) außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht worden sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht. Abzustellen ist insoweit auf den Zeitpunkt der Behandlung (BSG v. 27.03.2007 - B 1 KR 17/06 R - juris). Diese Voraussetzungen knüpfen an die arzneimittelrechtlichen Zulassungsvoraussetzungen der §§ 21 ff. AMG an und berücksichtigen u.a., dass für den Regelfall des § 22 Abs. 2 AMG das Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft und die angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller zureichend begründet sein muss, um mit den Zulassungsunterlagen Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Mittels hinreichend darzutun. Demgemäß darf die zuständige Bundesoberbehörde nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG die Zulassung nur versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist. Mit dem unbestimmten Rechtsbegriff des "jeweils gesicherten Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse" verweist der Gesetzgeber auf außerrechtliche Erkenntnisquellen, um sicherzustellen, dass die Zulassung im Interesse der Arzneimittelsicherheit auf der Grundlage des jeweils aktuellen Wissensstandes erfolgt. Den außerrechtlichen Erkenntnisquellen und den ihre Ergebnisse rezipierenden Verwaltungsvorschriften ist zu entnehmen, dass sich die klinische Prüfung bis zur Zulassungserteilung regelmäßig in drei Phasen gliedert: Zunächst wird an einer kleinen Zahl gesunder Probanden die Verträglichkeit der Substanz beim Menschen untersucht mit ersten Informationen über Pharmakokinetik und Stoffwechsel. Rechtfertigen die Befunde dieser Phase I die weitere Untersuchung der Prüfsubstanz, wird in einer Phase II an einer begrenzten Zahl von etwa 100 bis 200 Patienten versucht, die pharmakodynamische Wirkung des Arzneimittels therapeutisch bzw diagnostisch zu objektivieren. Diese Studie dient dazu, Hinweise auf erwünschte und unerwünschte Wirkungen, die Indikationen und Kontraindikationen zu finden sowie die richtige Dosierung des Arzneimittels zu ermitteln. Die gewonnenen Daten stellen die Grundlage für die Planung der Phase-III-Studie dar; es sollen Erfahrungen in Bezug auf organisatorische Mängel des Studiendesigns für die Phase III gewonnen werden, um so das Design der kontrollierten Studie festlegen zu können. Die Phase-III-Studie dient dem eigentlichen Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit der neuen Substanz, der Bestätigung der in der Phase II-Studie gefundenen Hinweise. Diese konfirmatorische Studie erfordert Versuche an einer großen Zahl von Patienten (in der Regel mehr als 200). Es sind Verum- und Kontrollkollektiv (Vergleichsgruppen mit und ohne Therapie mit der Testsubstanz) hinreichender Größe sowie eine randomisierte (nach dem Zufallsprinzip erfolgte) Zuteilung der Patienten zu den Behandlungsgruppen unverzichtbar. Der Vergleich dient der Unterscheidung der echten pharmakodynamischen Wirkungen von arzneistoffunabhängigen Effekten (vgl. OVG Berlin v. 25.11.1999 - 5 B 11.98 - juris Rn. 35; vgl. auch Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen vom 10. August 2006. Gemeinsame Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts, veröffentlicht im Internet unter www.2bfarm.bekanntmachungen.de). Dass die zu (a) beschriebenen Voraussetzungen nicht vorlagen, dass namentlich ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung für Proleukin zur inhalativen Verabreichung beim Nierenzellkarzinom nicht gestellt war, ist zwischen den Beteiligten nicht im Streit, unterliegt auch im Übrigen keinem Zweifel und bedarf deshalb vorliegend keiner weiteren Erörterung. Jedoch lagen auch die zu (b) beschriebenen Voraussetzungen im Regresszeitraum nicht vor. Das Bundessozialgericht hat in seinen Entscheidungen vom 26.09.2006 (u.a. B 1 KR 1/06 R - SozR 4-2500 § 31 Nr. 5) hierzu nochmals klargestellt, dass die wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Behandlungserfolg, die für eine zulassungsüberschreitende Pharmakotherapie auf Kosten der Gesetzlichen Krankenversicherung nachgewiesen sein müssen, während und außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens regelmäßig von gleicher Qualität zu sein haben. Denn der Schutzbedarf des Patienten, welcher dem gesamten Arzneimittelrecht zugrunde liegt und welcher in das Leistungsrecht der Gesetzlichen Krankenversicherung einstrahlt, unterscheidet sich in beiden Situationen nicht. Dies bedeutet im Einzelfall, dass der zulassungsüberschreitende Einsatz eines Arzneimittels stets auf der Grundlage von Studien der Phase III zu erfolgen hat. Auch für den Fall, dass ein Zulassungsantrag entsprechend der Alternative (a) nicht gestellt wurde, ist gleichwohl ein Stadium der arzneimittelrechtlichen Zulassungsreife zu fordern (BSG v. 26.09.2006 - B 1 KR 14/06 R - SozR 4-2500 § 31 Nr. 6). Auf der Grundlage arzneimittelrechtlicher Zulassungsreife sind die streitigen Verordnungen indes nicht erfolgt. Denn eine die Qualität einer Phase-III-Studie besitzende Untersuchung zur Wirksamkeit der kombinierten subkutan-inhalativen Anwendung oder der ausschließlich inhalativen Anwendung von Proleukin lag im Verordnungszeitpunkt nicht vor. Es gibt eine solche bis zum heutigen Tage nicht. Nach dem Gesamtergebnis des Verfahrens (vgl. § 128 Abs. 1 Satz 1 SGG) und hier namentlich unter Auswertung der zugänglichen medizinischen Fachliteratur ist der Senat zu der Überzeugung gelangt, dass alle zur therapeutischen Wirksamkeit der kombinierten subkutan-inhalativen bzw. ausschließlich inhalativen Anwendung von Proleukin durchgeführten Studien sich auf dem Niveau der Phasen I und II bewegten. Dies gilt namentlich für die von den Ärzten der Klägerin seit 1989 dokumentierten Behandlungen (vgl. H. H4, E. H1, M. A1, H. H1 "Unizentrische Erfahrungen seit 10 Jahren über die Behandlung des pulmonal metastasierten NZK mit inhalativem Interleukin-2." In: "Der Urologe" 1999 A 38: 466-473). Auch dort wird lediglich von experimentellen und klinischen Therapiemodellen gesprochen. Wirth/Miller/Fischer/Oberneder/Altwein (in: Deutsches Ärzteblatt 2000, Heft 42, S. A-2781) sprechen insoweit sogar von widersprüchlichen Ergebnissen. Ursache sei die uneinheitliche Studienlandschaft mit einem bisher bestehenden Defizit an korrekt konzipierten Protokollen, woraus sich die Notwendigkeit einer konzertierten multizentrischen Studienstrategie unter Einschluss aller Fälle mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom ergebe. Gleiches ergibt sich aus der Arbeit des Tumorzentrums München (Deutsche Krebsgesellschaft e.V.) - www.krebsinfo.de - von Wagner, Oberneder, Busch, Weiss, Schmeller und Petrides - (Copyright 1996-2001, Blatt 214-228 der Akte S 23 KR 76/02 ER). Die unterschiedlichen Behandlungskonzepte des DGCIN 98 Konsensusprotokolls einerseits (unter Einschluss der kombinierten subkutan-inhalativen Verabreichung) und des Therapieoptimierungsvergleichs "Nationales Tumorprojekt - Nierenzellkarzinom (NTP-N) zur Überprüfung der Wertigkeit einer medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms im adjuvanten und palliativen Ansatz" (ohne Einschluss einer kombinierten subkutan-inhalativen Verabreichung) andererseits belegen die Uneinheitlichkeit der Studienlandschaft ebenfalls anschaulich. Sie belegen des Weiteren den bestehenden Forschungsbedarf und das fehlende Wissen über den voraussichtlichen Nutzen der Therapie. Gleiches ergibt sich aus der Stellungnahme der Deutschen Krebsgesellschaft vom 15. Januar 1998, wenn dort angeregt wird, diese Behandlung nur im Rahmen kontrollierter Studien vorzunehmen und die Datenlage durch aktuelle Informationen über derzeit laufende Studien oder aktuelle Publikationen noch zu ergänzen. Zwar enthielt das DGCIN 98 Konsensusprotokoll, an dessen Konzeptionierung Ärzte der Klägerin maßgeblich beteiligt waren, in Gestalt der dort vorgesehenen Randomisierung Elemente einer Phase-III-Studie unter Einschluss der kombinierten subkutan-inhalativen Interleukin-2 Therapie. Jedoch lagen Ergebnisse dieser Studie zum Verordnungszeitpunkt nicht vor. Dies ist auch bis heute nicht der Fall. Indessen belegt das Vorhaben dieser Studie ebenfalls den entsprechenden Bedarf an weitergehenden Untersuchungen. Wenn die Patienteninformation insoweit davon spricht, es sei "denkbar", dass durch die Gabe von Interleukin-2 direkt an die in der Lunge vorhandenen Metastasen eine stärkere Wirkung auf den Tumor bei guter Verträglichkeit erreicht wird, zeigt auch dies den seinerzeit experimentellen Charakter der Behandlung. Schließlich geht auch der Abschlussbericht der Off-Label-Expertengruppe beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Stand: Juli 2005) - Feststellung zu inhalativem Interleukin-2 bei metastasiertem Nierenzellkarzinom - nach Auswertung der erreichbaren Veröffentlichungen vom Nichtvorliegen entsprechender Phase-III-Studien aus. Diesen Umstand legt nach allem auch der Senat seiner Entscheidung zugrunde. Damit berechtigte mangels eines geeigneten Wirksamkeitsnachweises der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis des Jahres 2000 (wegen der Maßgeblichkeit des Zeitpunkts vgl. BSG v. 27.03.2007 - B 1 KR 17/06 R - juris Rn. 25) die Klägerin nicht zur zulassungsüberschreitenden Verordnung von Proleukin zur kombiniert subkutan-inhalativen Anwendung und zur Verordnung der zu dieser Anwendung des Medikaments erforderlichen Hilfsmittel im Sinne der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts. Für den gegenwärtigen Erkenntnisstand ist dies in Ansehung des Abschlussberichts der Off-label-Expertengruppe ohnehin nicht der Fall. Aus der von der Klägerin vorgelegten Äußerung des Committee for orphan medicinal products on orphan medicinal product designation vom 8. Mai 2003 (Blatt 48 der Akte L 2 KA 37/06) folgt schließlich nichts anderes. Das Schreiben beinhaltet lediglich die an die EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) gerichtete Empfehlung der Kommission, der inhalativen Verabreichung von Aldesleukin beim Nierenzellkarzinom den Status einer orphan drug designation zuzuerkennen, und ist damit Teil eines offenbar von dem Hersteller im Jahr 2003 eingeleiteten Ausweisungsverfahrens für Arzneimittel für seltene Leiden nach der VO (EG) Nr. 141/2000. Dieses Verfahren gibt Arzneimittelherstellern die Möglichkeit, Forschungsmittel von der Europäischen Union zu erlangen und das Zulassungsverfahren zu ermäßigten Gebühren durchzuführen. Hersteller können zudem beratende Unterstützung im Zulassungsverfahren erhalten und ein 10-jähriges exklusives Vermarktungsrecht in Anspruch nehmen. Eine für ein arzneimittelrechtliches Zulassungsverfahren relevante Aussage wird hierdurch jedoch nicht getroffen. Die Empfehlung der Kommission bietet allenfalls die Grundlage für weitere Forschungen. Sie dokumentiert, dass diese sinnvoll, aber auch notwendig sind. Dies entspricht dem Stadium fehlenden Konsenses in der medizinischen Wissenschaft. Eine den zulassungsüberschreitenden Einsatz des Akne-Mittels Roaccutan zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts rechtfertigende Studienlage liegt ausweislich der in das Verfahren eingeführten medizinischen Fachliteratur ebenfalls nicht vor. Der Hinweis der Klägerin auf beobachtete synergistische Effekte im Zusammenhang mit der Immuntherapie reicht hierfür nicht. Der Anwendung des Arzneimittels zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms kam im Regresszeitraum lediglich experimenteller Charakter zu. Dies hat bereits das Sozialgericht zutreffend ausgeführt. Hierauf wird Bezug genommen. Um einen Seltenheitsfall in dem Sinne, dass sich die Erkrankung einer systematischen Erforschung entzöge (vgl. hierzu BSG v. 19.10.2004 - B 1 KR 27/02 R - SozR 4-2500 § 31 Nr. 2) und hinsichtlich dessen weitergehende Erwägungen zu einem zulassungsüberschreitenden Einsatz anzustellen wären, handelt es sich beim metastasierten Nierenzellkarzinom nicht. Dies wird schon durch das Vorhaben der Erforschung der therapeutischen Wirksamkeit der kombinierten subkutan-inhalativen Anwendung von Proleukin bei dieser Erkrankung im Rahmen des DGCIN 98 Konsensusprotokolls und die Veröffentlichungen von Ärzten der Klägerin belegt. Entgegen der Auffassung der Klägerin ergibt sich für die Verordnungsfähigkeit von Proleukin etwas anderes auch nicht unter Berücksichtigung des Verfassungsrechts. Allerdings bedürfen die Regelungen des Leistungsrechts der Gesetzlichen Krankenversicherung zur Arzneimittelversorgung aufgrund der Entscheidung des Bundesverfassungsgerichts vom 6. Dezember 2005 (1 BvR 347/98 - SozR 4-2500 § 27 Nr. 5) dann einer verfassungskonformen Auslegung, wenn Versicherte an einer lebensbedrohlichen Erkrankung leiden, bei der die Anwendung der üblichen Standardbehandlung aus medizinischen Gründen ausscheidet, andere Behandlungsmöglichkeiten nicht zur Verfügung stehen und eine auf Indizien gestützte, nicht ganz fern liegende Aussicht auf Heilung bzw. auf eine positive Einwirkung auf den weiteren Krankheitsverlauf besteht. Die vom Bundesverfassungsgericht zum Anspruch des Versicherten auf ärztliche Behandlung mit nicht allgemein anerkannten Methoden entwickelten Grundsätze gelten sinngemäß auch im Bereich der Versorgung mit Arzneimitteln (BSG v. 04.04.2006 - B 1 KR 7/05 R - SozR 4-2500 § 27 Nr. 9 = SozR 4-1100 Art. 2 Nr. 7). Eine Krankheitssituation, bei der in Gemäßheit der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts eine verfassungskonforme Auslegung der Vorschriften des Leistungsrechts zu erfolgen hätte, lag aber nicht vor. Dies gilt auch dann, wenn mit dem Vorbringen der Klägerin davon auszugehen wäre, dass eine Behandlung beider Patienten mit hochdosiertem intravenös zu verabreichenden Interleukin 2 ausgeschlossen war. Denn es standen zur vertragsärztlichen Versorgung der Patienten S. und H. andere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, für welche die Beigeladene - ggfls. im Rahmen eines zulässigen Off-Label-Gebrauchs - einzustehen gehabt hätte. Verfassungsrecht gebot namentlich nicht die Versorgung der Patienten mit der kombinierten subkutan-inhalativen Interleukin-2 Therapie. Zunächst konnte nämlich Roferon (Interferon-alpha) innerhalb von dessen Zulassung subkutan verabreicht werden. Dieses Mittel kann durch unterschiedliche Dosierung und auch durch eine Verlängerung des Behandlungsintervalls an die Reaktion des Erkrankten mit Blick auf die Nebenwirkungen angepasst verabreicht werden. Dies ist der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen. Die vom Hersteller gegebene Dosierungsempfehlung reicht von 3X3 Mio. i.E. wöchentlich bis 3X18 Mio. i.E. wöchentlich einschleichend. Für den Patienten S. ist aus dem Vorbringen der Klägerin auch nicht erkennbar, dass sein Zustand eine Behandlung mit dem zugelassenen Mittel Roferon in einer seinem Zustand angepassten Dosierung ausschloss. Bei ihm lag nach dem Gesamtergebnis des Verfahrens keine der unter 4.3. der Fachinformation genannten absoluten Gegenanzeigen vor. Allein der Wunsch des Patienten, von den Nebenwirkungen der Medikation mit Roferon verschont zu bleiben, berechtigte nicht zum Einsatz eines im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung nicht zugelassenen Medikaments. Ein Ausschluss der Behandlung mit Roferon folgt schließlich nicht aus dem Umstand, dass der Hersteller die Verabreichung von Roferon in Kombination mit Vinblastin empfiehlt, wodurch die Toxizität der Behandlung sicher erhöht worden wäre. Denn die zusätzliche Gabe von Vinblastin wird empfohlen, weil damit die Ansprechrate erhöht wird, jedoch ist die Gabe von Roferon nicht an die gleichzeitige Verabreichung von Vinblastin gebunden, welches auch gar keine Zulassung für die vorliegend in Rede stehenden Erkrankungen besitzt. Gleiches gilt für den Patienten H., dem im Übrigen Roferon nach dem Vorbringen der Klägerin, und zwar in der vom Hersteller empfohlenen Minimaldosis von 3X9 Mio. i.E. wöchentlich für Dauermedikation, auch tatsächlich verabreicht wurde.

Nach allem hätte es im Regresszeitraum zunächst der (ausschließlichen) Behandlung mit einem zugelassenen Medikament, deren Dokumentation und der Darlegung der Gründe für den Abbruch dieser Behandlung bedurft, bevor in Gestalt der inhalativen Interleukin-2 Gabe ein Medikament zum Einsatz kam, welches nicht zugelassen war und für welches die Beigeladene auch nicht im Rahmen zulässigen Off-Label-Gebrauchs einzustehen gehabt hätte (vgl. BSG v. 04.04.2006 - B 1 KR 7/05 R - SozR 4-2500 § 31 Nr. 4 Rn. 31). Allein dies hätte der gebotenen Sorgfalt im Rahmen vertragsärztlicher Behandlung entsprochen. Nicht unerwähnt bleiben darf in diesem Zusammenhang das aus dem Konzept der DGCIN 98 Studie ableitbare große Interesse der Ärzte der Klägerin an der weiteren Erforschung der von ihnen entwickelten kombinierten subkutan-inhalativen Interleukin-2 Therapie, welches sich auch an deren weiteren Veröffentlichungen zu diesem Thema und der von Ärzten der Klägerin (mit-)betriebenen Gründung der DGFIT ablesen lässt. Nach der aus dem Gesamtergebnis des Verfahrens gewonnenen Überzeugung des Senats hat dieses Forschungsinteresse die jeweilige Therapieentscheidung maßgeblich beeinflusst.

Als weiteres Mittel zur subkutanen Verabreichung stand für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms Proleukin zur Verfügung, welches beiden in Rede stehenden Patienten auch, allerdings nur mit einem Anteil der Gesamtdosis, verabreicht wurde. Für die alleinige subkutane Gabe von Proleukin hätte die Beigeladene auch einzustehen gehabt. Denn nach allen vom Senat ausgewerteten Unterlagen bestand bereits seit Mitte der 90er Jahre Konsens, dass für diese Art der Verabreichung ein dem Wirtschaftlichkeitserfordernis entsprechender klinisch relevanter Nutzen bei vertretbaren Risiken belegt war. Dementsprechend erfolgte die Zulassung für diese Anwendungsart auch bereits im Jahr 2001 (als Proleukin S). Wie der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen ist, kann auch Proleukin S in der Dosierung so angepasst werden, dass die Toxizität auf ein akzeptables Maß zurückgeführt wird. Den von der Klägerin insoweit zu der durchgeführten Behandlung gemachten Angaben ist indessen wiederum nichts dafür zu entnehmen, dass eine Behandlung mit Proleukin subkutan in höherer Dosierung als der verabreichten unter gleichzeitigem Verzicht auf die inhalative Gabe aus medizinischen Gründen ausgeschlossen war. Auch hierzu hätte es der Dokumentation des entsprechenden Behandlungsversuchs und der Gründe für den Abbruch dieser Behandlung bedurft, bevor ein Medikament in einer Weise, d.h. in kombinierter subkutan-inhalativer Verabreichung, zum Einsatz kam, bei dem kein solcher Konsens bestand. Auch hier hat nach der Überzeugung des Senats das Forschungsinteresse der Ärzte der Klägerin die Therapieentscheidung maßgeblich beeinflusst. Soweit sich die Klägerin pauschal auf die in der Fachinformation für Proleukin enthaltenen Gegenanzeigen beruft, kann sie hiermit schon deswegen nicht durchdringen, weil diese Geltung nur für die seinerzeit zugelassene intravenöse Verabreichung beanspruchen konnten, nicht aber für die wesentlich nebenwirkungsärmere subkutane Verabreichung, bei deren Anwendung im Rahmen eines (zulässigen) Off-Label-Use es in jedem Falle einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung im Sinne der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts bedurfte.

Eine weitere Aufklärung in diesem Punkte hält der Senat nicht für angezeigt. Er sieht sich insbesondere nicht veranlasst, weitere Krankenunterlagen der Betroffenen beizuziehen, ein Sachverständigengutachten einzuholen oder aber ihren Hausarzt anzuhören. Dem entsprechenden Beweisantrag brauchte das Gericht schon deshalb nicht zu folgen, weil die Klägerin mit ihrem Antrag keine Tatsachen behauptet, die für die Entscheidung erheblich sein können, und sie so dem Gericht keine Möglichkeit gibt, die Tauglichkeit des Beweismittels zu überprüfen. Es erschließt sich dem Senat vor allem nicht, welche Umstände, die nicht schon die Klägerin als behandelnder Arzt vorgebracht hat bzw. hätte vorbringen können, nach Beiziehung der Unterlagen bzw. Anhörung des Hausarztes oder sachverständiger Begutachtung hätten zutage treten sollen.

Unabhängig von dem Vorstehenden gebot auch Verfassungsrecht nicht die Verordnung von Interleukin-2 zur kombinierten subkutan-inhalativen oder ausschließlich inhalativen Anwendung für den Fall, dass der Einsatz aller zur Behandlung des in die Lunge metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassenen Mittel ohne Erfolg geblieben war und der Patient nur noch palliativ versorgt werden konnte. Diese von der Klägerin nach dem Gesamtergebnis des Verfahrens offenbar als Sterbebegleitung gemeinte Behandlung, welche den Patienten die letzte Zeit ihres Lebens erleichtern und in Einzelfällen nach dem Vorbringen der Klägerin den Verbleib in dem gewohnten sozialen Umfeld ermöglichen sollte, erfüllt nicht die Voraussetzungen, die das Bundesverfassungsgericht in seiner Entscheidung vom 6. Dezember 2005 (1 BvR 347/98 - SozR 4-2500 § 27 Nr. 5) herausgearbeitet und die das Bundessozialgericht in seiner Entscheidung vom 4. April 2006 (B 1 KR 7/05 R - SozR 4-2500 § 27 Nr. 9 = SozR 4-1100 Art. 2 Nr. 7) aufgegriffen hat. Anders als in der angeführten Entscheidung des Bundessozialgerichts, wo ein Arzneimittel zur Anwendung gelangte, welches bereits außereuropäische Zulassungen für die entsprechende Indikation besaß, fehlt eine solche Zulassung im vorliegenden Falle. Für die Feststellung, ob bei dem Versicherten bezüglich der angewandten Behandlungsmethode eine "auf Indizien gestützte" nicht ganz fern liegende Aussicht auf Heilung oder wenigstens spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf (BVerfG aaO.; BSG aaO.) besteht, kann daher ausschließlich auf die in dem vorliegenden Verfahren bereits erörterten Veröffentlichungen zurückgegriffen werden. Mit dem Abschlussbericht der Off-Label-Expertengruppe aus dem Juli 2005 und den weiteren zum Gegenstand der mündlichen Verhandlung gemachten sachkundigen Stellungnahmen geht der Senat jedoch davon aus, dass zur Interleukin-2-Inhalation im Verordnungszeitraum nur ganz vereinzelte kasuistische Schilderungen bestehen, die darauf verweisen, dass durch ein Protokoll, in dem auch Interleukin-2 inhaliert wurde, ein Behandlungserfolg palliativ erzielt worden ist, nachdem andere Verfahren versagt hatten. Jedoch sind nach Auffassung der Off-Label-Expertengruppe die Kasuistiken nicht im Detail überprüfbar und die Selektionskriterien für die Auswahl von Patienten, die bevorzugt von einer alleinigen oder zusätzlichen Interleukin-2-Inhalation profitierten, sind nicht abgesichert. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die besonderen pharmakokinetischen Verhältnisse bei der Inhalation von Interleukin-2 (vgl. bereits oben Blatt 31 f. des Entscheidungsabdrucks). Dies deckt sich mit den vom Senat verwerteten Veröffentlichungen. Nach allem ergibt sich bei der Inhalation von Interleukin-2 keine Aussicht auf Heilung oder Linderung in dem oben beschriebenen Sinne. Die von der Klägerin beigebrachten gutachtlichen Äußerungen von Prof. Dr. Schweim und Prof. Dr. Hautmann stehen hierzu nicht in Widerspruch. Soweit ersterer die streitige Therapievariante für medizinisch vertretbar hält, weil "in Einzelfällen eine palliative Wirkung möglich" sei, kommt darin lediglich die Hoffnung zum Ausdruck, dass die Therapie für den Patienten nutzbringend sein könnte. Die Aussage von Prof. Dr. Hautmann geht hierüber nicht hinaus, spricht er doch sogar wörtlich davon, dass eine Verbesserung des Zustandes "erhofft" werden könnte. Damit überschritt die Verordnung von Proleukin zur kombiniert subkutan-inhalativen Anwendung selbst im Sinne einer "letzten Zuflucht" den Rahmen der von der Gesetzlichen Krankenversicherung zu finanzierenden Versorgung.

Eine Berufung auf Vertrauensschutz gegenüber der Regressforderung ist der Klägerin verwehrt. Sie durfte sich nicht darauf verlassen, dass die Kassen die kombinierte subkutan-inhalative Behandlung mit Proleukin (weiterhin) finanzierten. Wie bereits unter Hinweis auf die vom Senat ausgewerteten medizinischen Veröffentlichungen ausgeführt wurde, bestand im Verordnungszeitraum in den Fachkreisen kein Konsens hinsichtlich des voraussichtlichen Nutzens der streitigen Anwendungsform. In einer solchen Situation war die Klägerin gehalten, eine Vorab-Prüfung der Kasse zu veranlassen, ob die Verordnung zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung erfolgen kann. Alternativ hätte dem Patienten auch ein Privatrezept ausgestellt und es diesem überlassen werden können, sich bei seiner Kasse um Erstattung zu bemühen. Durch die Ausstellung der Verordnung zu Lasten der Beigeladenen und die Einlösung des Rezepts aber war die Kasse auf den Regress verwiesen. In einem solchen Falle übernimmt der Vertragsarzt das Risiko, das im Nachhinein eine Leistungspflicht der Krankenkasse verneint wird (vgl. BSG v. 31.05.2006 - B 6 KA 53/05 B - juris). Auf ein etwaiges Verschulden der Ärzte der Klägerin kommt es - wie stets bei Honorarkürzungen oder Verordnungsregressen (BSG v. 05.11.2008 - B 6 KA 63/07 R - juris) - nicht an.

Ist einem Vertragsarzt eine unwirtschaftliche Verordnungsweise anzulasten, dann ist ein Regress in der Höhe des der Krankenkasse entstandenen Schadens festzusetzen (BSG v. 05.11.2008 - B 6 KA 63/07 R - juris Rn. 26). Hiervon ausgehend war der Beklagte berechtigt, einen Regress in Höhe der gesamten, der Beigeladenen im streitigen Quartal entstandenen Kosten für die unzulässige Medikation festzusetzen. Eine Anrechnung ersparter Leistungen - etwa einer alternativen stationären Behandlung - hatte ungeachtet des Umstandes, dass substantiierte Ausführungen der Klägerin hierzu auch fehlen, nicht zu erfolgen, weil der dem Leistungs- und Leistungserbringungsrecht innewohnende Schadensbegriff ein normativer ist. Eine Vorteilsausgleichung hat im Hinblick auf die Steuerungsfunktion der Wirtschaftlichkeitsprüfung zu unterbleiben. Wird eine vertragsärztliche Leistung oder diejenige eines anderen Leistungserbringers nämlich unter Verstoß gegen die hierfür geltenden gesetzlichen oder vertraglichen Regelungen erbracht, dann wird eine Vergütung hierfür auch dann nicht geschuldet, wenn die Leistung im Übrigen ordnungsgemäß und für den Versicherten geeignet und nützlich ist (vgl. BSG v. 17.03.2005 - B 3 KR 2/05 R - SozR 4-5570 § 30 Nr. 1 m. zahlr. Nachw. aus der Rspr. des BSG; v. 08.09.2004 - B 6 KA 14/03 R - SozR 4-2500 § 39 Nr. 3). Ein Kürzungsermessen (vgl. BSG v. 05.11.2008 - B 6 KA 63/07 R - juris Rn. 29) brauchte ebenso wenig ausgeübt werden, weil der Sachverhalt hierfür keine Anhaltspunkte bot. Angesichts der im Hinblick auf die fehlende Verordnungsfähigkeit offenkundigen Unwirtschaftlichkeit der Vorgehensweise der Klägerin bedurfte es auch einer vorgängigen Beratung nicht (BSG aaO. Rn. 27).

Die Kostenentscheidung folgt aus § 197a SGG i.V.m. § 154 Abs. 2 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO). Als erfolglose Berufungsführerin hat die Klägerin auch die Kosten des Berufungsverfahrens, d.h. nach § 162 Abs. 1 VwGO sowohl die Gerichtskosten als auch die zur zweckentsprechenden Rechtsverteidigung notwendigen Aufwendungen des Beklagten zu tragen, da weder sie noch der Beklagte zu den in § 183 SGG genannten Personen gehört. Die außergerichtlichen Kosten der Beigeladenen waren nicht nach § 162 Abs. 3 VwGO für erstattungsfähig zu erklären, weil Gründe, die dies im Hinblick auf die Billigkeit geboten hätten, nicht ersichtlich sind.

Der Senat hat die Revision gegen diese Entscheidung nicht zugelassen, weil die gesetzlichen Voraussetzungen des § 160 Abs. 2 Nr. 1 oder Nr. 2 SGG nicht vorliegen.