Die Berufung ist zulässig und begründet. Zu Unrecht hat das Sozialgericht der Klage stattgegeben. Die angegriffenen Bescheide sind im Ergebnis rechtmäßig, da der Klägerin kein Anspruch auf Versorgung mit dem Arzneimittel Octagam 10 g und demzufolge auch kein diesbezüglicher Kostenerstattungsanspruch zusteht.

1) Gemäß §§ 27 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3, 31 Abs. 1 Satz 1 SGB V haben Versicherte u.a. Anspruch auf Versorgung mit apothekenpflichtigen Arzneimitteln. Der Behandlungs- und Versorgungsanspruch des Versicherten unterliegt dabei allerdings den sich aus §§ 2 Abs. 1 und 12 Abs. 1 SGB V ergebenden Einschränkungen. Danach umfasst er nur solche Leistungen, die zweckmäßig und wirtschaftlich sind und deren Qualität und Wirksamkeit dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen. Bezogen auf die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass es zu Qualität und Wirkungsweise eines Arzneimittels zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen in dem Sinne geben muss, dass der Erfolg der Behandlungsmethode in einer für die sichere Beurteilung ausreichenden Anzahl von Behandlungsfällen belegt ist. Es fehlt deshalb an der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit einer Arzneimitteltherapie, wenn das verwendete Mittel nach den Regelungen des Arzneimittelrechts einer Zulassung bedarf und diese Zulassung nicht erteilt worden ist (BSGE 93, 1 mit Nachweisen zur st. Rspr.).

Das der Klägerin verordnete Immunglobulin ist als Serum Fertigarzneimittel im Sinne von § 2 Abs. 1, § 4 Abs. 1 und 3 Arzneimittelgesetz (AMG). Als solches hat es eine Zulassung gemäß § 21 Abs. 1 AMG. Die streitgegenständlichen Verordnungen bewegten sich jedoch außerhalb der von der Zulassung umfassten Anwendungsgebiete. Denn bei der Klägerin wurden keine der o.g. arzneimittelrechtlich zugelassenen Indikationen festgestellt.

a) Ein Anspruch der Klägerin auf Versorgung mit dem Arzneimittel Octagam 10 g ergibt sich nicht aus § 31 Abs. 1 SGB V i.V.m. § 30 der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V erlassenen Arzneimittel-Richtlinien (AMRL). Danach ist die Verordnung von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. off-label-use) zulässig, wenn

1. die Expertengruppen nach § 35b Abs. 3 Satz 1 SGB V mit Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung dieser Arzneimittel in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen als Empfehlung abgegeben haben und

2. der Gemeinsame Bundesausschuss die Empfehlung in diese Richtlinie übernommen hat (Anlage VI Teil A).

Nach § 35 b Abs. 3 Satz 1 SGB V - diese Vorschrift ist zum 01. Januar 2004 in Kraft getreten - beruft das Bundesministerium für Gesundheit Expertengruppen beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Abgabe von Bewertungen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen und Indikationsbereiche, für die sie nach dem AMG nicht zugelassen sind. Die Bewertungen werden dem GBA als Empfehlung zur Beschlussfassung nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V zugeleitet (§ 35 Abs. 3 Satz 2 i.V.m. Abs. 2 Satz 1 SGB V). In der Anlage VI der AMRL wird das Arzneimittel Octagam 10 g (oder ein anderes immunglobulinhaltiges Arzneimittel) zur Behandlung der MS nicht erwähnt. Die Expertengruppe beim BfArM hat bisher auch keine Bewertungen vorgenommen, die sie als Empfehlung dem GBA übergeben hat (vgl. www.bfarm.de/cln_029/nn_1199648/DE/Arzneimittel/3__nachDerZulassung/offLabel/Neurologie-Psychiatrie/Bewertungen__Neuro.html; recherchiert am 12. Februar 2010). Gegenwärtig steht nach Abschluss der Kommentierungsphase die Verabschiedung der Bewertung an, ohne dass deren voraussichtliches Ergebnis bekannt wäre (vgl. www.bfarm.de/cln_012/nn_1199628/DE/Arzneimittel/3__nachDerZulassung/offLabel/Neurologie-Psychiatrie/sachstand-aa-neuro.html; recherchiert am 12. Februar 2010).

Selbst wenn eine befürwortende Bewertung der Expertengruppe vorläge, entstünde ein auf § 30 AMRL gestützter Anspruch der Klägerin erst nach entsprechender Beschlussfassung seitens des GBA und dem In-Kraft-Treten der geänderten AMRL. Ob und inwieweit ein Anspruch auf eine Versorgung besteht, falls der GBA rechtsfehlerhaft eine entsprechende Empfehlung nicht ausspricht, kann an dieser Stelle offen bleiben.

b) Nach der ständigen Rechtsprechung des BSG (seit dem Urteil vom 19. März 2002, BSGE 89, 184) ist jenseits von § 35 b SGB V ein off-label-use im Rahmen der GKV zulässig, wenn es um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, keine andere Therapie verfügbar ist, und auf Grund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Zweifellos handelt(e) es sich bei der Klägerin - nicht zuletzt wegen der gravierenden Komorbiditäten - um eine schwerwiegende Erkrankung. Es kann dahinstehen, ob und inwieweit in diesem Krankheitsstadium eine andere Therapie zur Verfügung stand. Jedenfalls fehlt es an dem Nachweis, dass nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse die begründete Aussicht bestand, dass mit der Verabreichung von Immunglobulin ein Behandlungserfolg hätte erzielt werden können. Hierfür müssten Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten ließen, dass das bzw. die Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden könnten. Davon kann ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und deshalb in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht (BSG aaO.).

Diese Voraussetzungen lagen und liegen bezüglich der Verordnung von Immunglobulinen für die Behandlung der (schubförmig verlaufenden) MS bis heute nicht vor (BSG, Urteile vom 28. Februar 2008, Az.: B 1 KR 15/07 R, und vom 27. März 2007, Az.: B 1 KR 17/06 R; Landessozialgericht Baden-Württemberg, Urteil vom 8. Februar 2008, Az.: L 4 KR 2153/06; Landessozialgericht Berlin, Urteil vom 2. April 2003, Az.: L 9 KR 70/00, veröffentlicht jeweils in Juris). Das Bundessozialgericht hat im Urteil vom 19. März 2002 (aaO.) darauf abgestellt, dass nach den vom zuständigen Paul-Ehrlich-Institut veröffentlichten Ergebnissen eines internationalen Symposiums im November 2001 für die primär chronisch-progrediente und die sekundär-progressive Multiple Sklerose kein wissenschaftlicher Konsens über den Nutzen einer Behandlung mit Immunglobulinen bestand. Daran hat sich im Ergebnis bis heute nichts geändert. In seiner Entscheidung vom 28. Februar 2008 hat das BSG festgestellt, dass es an der erforderlichen Zulassungsreife der MS-Therapie mit dem Immunglobulin Venimmun fehle. Zu einer abgeschlossenen, veröffentlichten Studie der Phase III zu Venimmun ist es danach nicht gekommen. Dass für das Immunglobulin Octagam 10 g etwas anderes gilt, ist weder ersichtlich noch vorgetragen. Die Sozialmedizinische Expertengruppe 6 "Arzneimittelversorgung" der MDK-Gemeinschaft berichtet im o.g. Gutachten zum Einsatz von Immunglobulinen bei MS damit übereinstimmend, dass die Zulassung von Immunglobulinen zur Behandlung von MS bei den zuständigen deutschen oder europäischen Stellen (Paul-Ehrlich-Institut und Europäische Arzneimittelagentur) nicht beantragt worden sei. Die einzige veröffentlichte Phase III-Studie aus dem Jahre 1997 von Fazekas könne wegen methodischer Mängel nicht als ausreichender Wirksamkeitsnachweis angesehen werden. Weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien seien bisher nicht publiziert.

Nach einer zuletzt am 2. Juni 2008 aktualisierten Veröffentlichung des PEI (http://www.pei.de/cln_092/nn_154580/DE/infos/fachkreise/am-infos-ablage/infos/2005-10-21-ms-ig.html?__nnn=true; recherchiert am 11. Februar 2010) kann die Wirkung intravenös zu verabreichender Immunglobuline bei schubförmiger MS derzeit weder bestätigt noch widerlegt werden. Es gibt allerdings nach der Datenlage Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit von Immunglobulinen zur Behandlung der schubförmig verlaufende MS, jedoch fehlt bisher eine kontrollierte, adäquat durchgeführte Phase III-Studie, auf die die begründete Aussicht auf einen wirksamen Einsatz dieser Medikamentengruppe gestützt werden könnte. Allerdings entspricht die PRIVIG-Studie den Anforderungen einer Phase III-Studie. Ihre Ergebnisse liegen aber bislang nur als Abstract (Zusammenfassung) vor, ein ausführlicher Studienbericht wurde noch nicht veröffentlicht. Durch diese Studie wird aber die bereits früher bestehende Widersprüchlichkeit zum Einsatz von Immunglobulinen bei MS noch erhöht (LSG Berlin-Brandenburg, Urteil vom 4. Juni 2009, Az.: L 24 KR 213/08, veröffentlicht in Juris). Es sind auch keine Forschungsergebnisse ersichtlich, die eine Zulassung des Präparats zur Behandlung der sekundär-chronischen oder der schubförmigen MS erwarten ließen. Damit ist auszuschließen, dass derzeit außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens Erkenntnisse vorliegen, die denjenigen einer Phase III-Studie gleichstehen.

Diesem Ergebnis stehen das Gutachten des Sachverständigen Dr. Lütge und seine ergänzende Stellungnahme nicht entgegen. Die von ihm erwähnten doppeltblind und placebo-kontrolliert durchgeführten Studien von Achiron und Soerensen genügen schon wegen zu geringer Teilnehmerzahl (40 bzw. 26) nicht den Anforderungen an eine Phase-III-Studie, welche regelmäßig mehr als 200 Patienten erfassen (BSG, Urteil vom 14. September 2006, Az.: B 1 KR 14/06 R - Cabaseril -, veröffentlicht in Juris, m.w.N.). Die Studie von Fazekas leidet an nicht unerheblichen methodischen Mängeln: so wurden weder der behandelnde Arzt verblindet noch die Erfassung der Nebenwirkungen. Ob und in welchem Umfang die Teilnehmer verblindet wurden, bleibt offen. Detaillierte Angaben, welches Immunglobulin-Präparat eingesetzt wurde, fehlen. Liegen demzufolge keine belastbaren veröffentlichten wissenschaftlichen Erkenntnisse vor, kommt es auf einen Konsens in den medizinischen Fachkreisen nicht mehr an.

c) Für die Zeit vor Erlass des Urteils des BSG vom 19. März 2002 (off-label-use) ergab sich die Leistungspflicht der Beklagten für die zulassungsüberschreitende Anwendung von Octagam 10 g und somit die Verordnungsfähigkeit dieses Arzneimittels auch nicht aus Vertrauensschutzgesichtspunkten. Soweit der 8. Senat des BSG in seinem Urteil vom 30. September 1999 (BSGE 85, 36 - SKAT -) die Rechtsauffassung vertrat, bis zur Veröffentlichung seiner Entscheidung habe man wegen des Urteils des 1. Senats des BSG vom 5. Juli 1995 (BSGE 76, 194 - Remedacen -) darauf vertrauen dürfen, dass auch indikationsfremde Arzneimittelverordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung zulässig seien, teilt der Senat diesen Standpunkt nicht. In dem vom 1. Senat des BSG entschiedenen Fall machte eine heroinabhängige Versicherte einen Kostenerstattungsanspruch für selbstbeschaffte, ihr im Zeitraum Oktober 1989 bis April 1990 ärztliche verordnete Remedacen-Kapseln geltend. Fraglich war insbesondere, ob dieses Arzneimittel ungeachtet der in der Zulassung genannten Indikationen schon vor In-Kraft-Treten der Richtlinien des Bundesausschusses für Ärzte und Krankenkassen zur Methadon-Substitutionsbehandlung am 1. Oktober 1991 zur Drogensubstitution eingesetzt werden durfte. Zwar findet sich in der Entscheidung des 1. Senats die Formulierung, es spiele "rechtlich keine Rolle, dass Remedacen für die Anwendung bei akutem oder chronischem Reizhusten zugelassen worden ist und nicht als Substitutionsmittel bei Drogenabhängigkeit". Nicht zuletzt wegen der vom 1. Senat des BSG hierzu verfassten Leitsätze, welche nur die Themen "Drogensubstitution" und "neue Behandlungsmethoden" erwähnen, konnte dieser Entscheidung nach Auffassung des Senats jedoch nicht die allgemeine Aussage entnommen werden, die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln sei in jeder Hinsicht erlaubt. Denn der 1. Senat des BSG hat auch in diesem Fall die Leistungspflicht der Krankenkassen für eine Behandlungsmethode, die vom Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen nicht empfohlen worden war, davon abhängig gemacht, dass sich die Wirksamkeit der neuen Behandlungsmethode aufgrund wissenschaftlich geführter Statistiken in einer für die sichere Beurteilung ausreichenden Zahl von Behandlungsfällen nachweisen ließ und gegen die Qualität der Methode - auch unter Berücksichtigung eventueller Nebenwirkungen - keine durchgreifenden Bedenken bestanden (Leitsatz 2 der Entscheidung des 1. Senats). Der zulassungsüberschreitende Einsatz von Arzneimitteln war danach auch nach der Entscheidung des 1. Senats des BSG nicht einschränkungslos zulässig, sondern von Voraussetzungen abhängig, aus denen das BSG später die nunmehr maßgeblichen Voraussetzungen des off-label-use entwickelt hat und die diesen im Kern entsprechen.

2. Eine Leistungspflicht der Beklagten ergibt sich auch nicht aus Verfassungsrecht.

Aus Art. 2 Abs. 1 Grundgesetz (GG) in Verbindung mit dem Sozialstaatsprinzip folgt regelmäßig kein verfassungsmäßiger Anspruch auf bestimmte Leistungen der Krankenbehandlung. Es bedarf allerdings einer besonderen Rechtfertigung, wenn dem Versicherten Leistungen für die Behandlung einer Krankheit und insbesondere einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlich verlaufenden Erkrankung durch gesetzliche Bestimmungen oder durch deren fachgerichtliche Auslegung und Anwendung vorenthalten werden. Darüber hinaus sind auch die Grundrechte auf Leben und körperliche Unversehrtheit aus Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG zu beachten. Diese Grundsätze können in besonders gelagerten Fällen die Gerichte zu einer grundrechtsorientierten Auslegung der maßgeblichen Vorschriften des Krankenversicherungsrechts verpflichten. Übernimmt der Staat mit dem System der gesetzlichen Krankenversicherung Verantwortung für Leben und körperliche Unversehrtheit der Versicherten, so gehört die Vorsorge in Fällen einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung unter den genannten Voraussetzungen zum Kernbereich der Leistungspflicht und der von Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG geforderten Mindestversorgung (BVerfGE 115, 25). Zugleich ist es dem Gesetzgeber jedoch nicht verwehrt, zur Sicherung der Qualität der Leistungserbringung, im Interesse der Gleichbehandlung der Versicherten und zum Zweck der Ausrichtung der Leistungen am Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit ein Verfahren vorzusehen, in dem neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden in der vertragsärztlichen Versorgung auf ihren diagnostischen und therapeutischen Nutzen sowie ihre medizinische Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse sachverständig geprüft werden, um die Anwendung dieser Methoden auf eine fachlich-medizinisch zuverlässige Grundlage zu stellen. Konkret in Bezug auf Arzneimitteltherapien hat das BVerfG bereits früher auf das in § 12 Abs. 1 SGB V enthaltene Wirtschaftlichkeitsgebot hingewiesen, welches die finanziellen Grenzen markiert, die der Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung von der Belastbarkeit der Beitragszahler und der Leistungsfähigkeit der Volkswirtschaft gezogen werden. Danach ist es von Verfassungs wegen nicht zu beanstanden, wenn die Frage nach der Wirtschaftlichkeit einer Leistung im Sinne von § 12 Abs. 1 SGB V mit den Anforderungen des Arzneimittelrechts verknüpft und deshalb verneint wird, weil das Arzneimittel nicht oder noch nicht zugelassen ist (BVerfG, NJW 1997, 3085). Denn das Arzneimittelrecht schließt neben der Unbedenklichkeit auch die Prüfung der Qualität und der Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels mit ein (§ 1 AMG). Daher ist die Rechtsprechung des BSG zum off-label-use aus verfassungsrechtlichen Gründen nicht zu beanstanden. Auch bei einer durch nahe Lebensgefahr gekennzeichneten individuellen Notlage - welche bei der Klägerin nach den dem Senat mitgeteilten Umständen weder gegenwärtig noch vor Aufnahme der Immunglobulin-Behandlung im Sommer 2000 vorlag - liegt somit kein Verfassungsverstoß vor, wenn die Leistungspflicht einer Krankenkasse im Rahmen der zulassungsüberschreitenden Anwendung eines Arzneimittels - wie hier - mit der Begründung verneint wird, nach den vorliegenden Erkenntnissen lägen keine wissenschaftlichen Forschungsergebnisse vor, aus denen sich hinreichende Erfolgsaussichten für den begehrten off-label-use ableiten ließen (BVerfG, Beschluss vom 30. Juni 2008, Az.: 1 BvR 1665/07, veröffentlicht in Juris, zum Einsatz eines Immunglobulins bei schubförmig verlaufender MS).

3. Die Kostenentscheidung beruht auf § 193 Abs. 1 Sozialgerichtsgesetz (SGG) und entspricht dem Ergebnis des Rechtsstreites. Der Senat hat hierbei berücksichtigt, dass die Klägerin nach dem Verzicht der Beklagten auf die Rückforderung der infolge des Urteils des Sozialgerichts und des Beschlusses des 31. Senat des LSG Berlin-Brandenburg entstandenen Kosten für einen mehrjährigen Zeitraum ihr Klageziel erreicht hat.

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil Zulassungsgründe nach § 160 Abs. 2 SGG nicht vorliegen.