Die Klägerin wendet sich gegen einen vom beklagten Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) beschlossenen Verordnungsausschluss des Wirkstoffs Dipyridamol in Kombination mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure (ASS).

Die Klägerin ist eine pharmazeutische Unternehmerin, der am 16. November 2001 - noch unter ihrer damaligen Firma B KG - durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Zulassung für das verschreibungspflichtige Arzneimittel Aggrenox erteilt wurde mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Dipyridamol (200 mg) und ASS (25 mg). Im August 2013 verlängerte das BfArM die Zulassung für Aggrenox. Beide arzneilich wirksamen Bestandteile bewirken auf unterschiedliche Weise die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Zulassung erstreckt sich auf das Anwendungsgebiet "Sekundärprävention von ischämischen Schlaganfällen und transitorischen-ischämischen Attacken - TIA -". Hierfür sind auch Arzneimittel mit ASS als einzigem Wirkstoff (Monopräparate) sowie mit dem Wirkstoff Clopidogrel zugelassen.

Nach den Angaben im o.g. Zulassungsbescheid wurde die klinische Wirksamkeit der Kombination von Dipyridamol und ASS in der European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit insgesamt 6000 Patienten, nachgewiesen. Untersucht worden sei "die relative Risikoreduktion bezüglich eines zweiten cerebro-vaskulären Ereignisses (Sekundärprävention)". Als primäre Fragestellung sollte dabei untersucht werden, ob es über den Effekt der Einzelsubstanzen Dipyridamol und ASS hinaus einen additiven Effekt der Kombination beider Substanzen gebe und wie groß dieser Beitrag zur Sekundärprävention eines cerebro-vaskulären Ereignisses sei. Die primären Zielparameter seien tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall, Gesamtmortalität sowie Schlaganfall und/oder Tod jeglicher Ursache gewesen. Darüber hinaus sei eine Reihe von Sekundärparametern untersucht worden, wie z.B. Myokardinfarkt, TIA. Das Design der Studie umfasste vier Gruppen: Placebo, ASS 25 mg, Dipyridamol 200 mg und Dipyridamol 200 mg + ASS 25 mg. Hinsichtlich der Sekundärprävention eines zweiten Schlaganfalles ergab sich eine (relative) Risikoreduktion gegenüber Placebo bei Dipyridamol von 16,5 %, bei ASS von 18 % sowie bei der Kombinationsgabe von 36,8 %. Zugleich ergab sich eine relative Risikoreduktion bei der Kombinationsgruppe im Vergleich zu den Monopräparaten von 24,4 % (gegenüber Dipyridamol) und 22,1 % (gegenüber ASS). An unerwünschten Begleiterscheinungen traten Blutungen in den beiden ASS einnehmenden Gruppen fast doppelt so häufig wie bei den beiden anderen, Kopfschmerzen und gastrointestinale Begleiterscheinungen hingegen in den beiden Dipyridamol-Gruppenstärker auf, vor allem jeweils im ersten Monat.

In der Fachinformation für Aggrenox stellte die Klägerin darüber hinaus die Ergebnisse der ESPRIT- und der PRoFESS-Studie dar. Bei letzterer wurde die Verhinderung von Schlaganfällen unter Aggrenox und Clopidogrel - jeweils zusätzlich zu Standardbehandlungen verabreicht - im Hinblick auf den primären Endpunkt "Dauer bis zum Auftreten eines Schlaganfallrezidivs jeglicher Genese" untersucht. Sowohl hinsichtlich diesen primären Endpunkts als auch hinsichtlich des kombinierten Endpunktes Schlaganfallrezidive, Myokardinfarkt oder Tod mit vaskulärer Ursache sowie "Schlaganfallrezidive und bedeutsame hämorrhagische Ereignisse" ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Gleiches gilt für neurologische Behinderungen drei Monate nach einem Schlaganfall-Rezidiv. Allerdings waren - wie die Klägerin im Laufe des Verfahrens mitteilte - die Blutungsraten bei der Kombinationstherapie höher.

Aufgrund eines entsprechenden Auftrags des Beklagten vom 20. Juli 2009 bewertete das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Dipyridamol + ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall oder TIA. Auf der Grundlage von sechs als für die Fragestellung relevant identifizierten Studien gelangte das IQWiG in seinem Abschlussbericht vom 14. Februar 2011 zum Ergebnis, lediglich für die Zielgrößen "Verhinderung nicht-tödlicher Schlaganfälle und TIAn" finde sich in der Langzeittherapie (Behandlungsdauer mindestens 12 Monate) ein Hinweis auf einen Nutzen von Dipyridamol + ASS. Für die Zielgrößen (Gesamtmortalität, vaskulär bedingte Mortalität, tödlicher Schlaganfall, vaskuläre Todesfälle ohne tödliche Insulte, nicht-tödlicher Schlaganfall und TIA - jeweils Vergleich mit ASS in der Kurzzeittherapie bzw. mit ASS/Clopidogrel in der Langzeittherapie -, kombinierter Endpunkt Schlaganfall/Tod, Beeinträchtigung durch Folgekomplikationen des ischämischen Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Hospitalisierung) ergäben sich keine Belege für einen Zusatznutzen von Dipyridamol + ASS. Es gebe somit weder einen Beleg, dass die Kombinationsbehandlung die Mortalität reduziere, noch dass sie einen Zusatznutzen gegenüber einer Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer (ASS oder Clopidogrel) habe; bei letzterem gebe es keine Anhaltspunkte für einen Unterschied, wenn ASS oder Clopidogrel allein als Vergleichstherapie betrachtet würden. Dem fehlenden (Zusatz-)Nutzen stünde ein Beleg für einen größeren Schaden unter der Kombinationsbehandlung gegenüber. Dieser ergebe sich insbesondere aufgrund häufiger auftretender schwerwiegender Blutungen in der Langzeittherapie. Bei Patienten unter 65 Jahren träten auch intrakranielle Blutungen häufiger als bei Clopidogrel auf. Für die Kurzzeittherapie gebe es einen Hinweis und für die Langzeittherapie einen Beleg dafür, dass Studienabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationsbehandlung häufiger aufträten.

Der Beklagte führte daraufhin das Stellungnahmeverfahren durch und beschloss am 16. Mai 2013, die von ihm erlassenen Arzneimittel-Richtlinien (AM-RL) in Anlage III - Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse - um "Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure" zu ergänzen. Zur Begründung bezog er sich im Wesentlichen auf die Feststellungen des IQWIG sowie der drei in die Bewertung einbezogenen Langzeitstudien ESPS 2, JASAP und PRoFESS. Die JASAP-Studie wurde nach Angaben der Klägerin 2009 für die Zulassung im asiatischen Markt anhand eines ausschließlich japanischen Patientenkollektivs von zirka 1290 Personen mit dem Ziel durchgeführt, die Nichtunterlegenheit von Aggrenox gegenüber einer Monobehandlung mit ASS nachzuweisen. Die ESPRIT-Studie, bei der ausweislich der o.g. Fachinformation (ein Vergleich der Kombination von Dipyridamol (400 mg täglich) + ASS (zwischen 30 und 325 mg) mit ASS stattfand, sei - so der Beklagte in den Tragenden Gründen - ausgeschlossen worden, weil ein sehr hoher Anteil der Studienteilnehmer sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm mit ASS-Dosierungen unter 50 mg und damit nicht zulassungskonform behandelt worden sei. Während des anschließenden Beanstandungsverfahrens veranlasste das Bundesministerium für Gesundheit weitere Stellungnahmen des Beklagten sowie die Stellungnahme des BfArM vom 7. Oktober 2013. Am 25. Februar 2014 wurde der Beschluss des Beklagten vom 16. Mai 2013 im Bundesanzeiger veröffentlicht.

Ein von der Klägerin angestrengtes Verfahren des einstweiligen Rechtsschutzes mit dem Ziel, vorläufig festzustellen, dass der o.g. Verordnungsausschluss unwirksam sei, blieb ohne Erfolg, weil die Klägerseite einen Anordnungsgrund (etwa eine durch den Verordnungsausschluss ausgelöste Existenzgefährdung oder eine erheblich ins Gewicht fallende Umsatzeinbuße) nicht schlüssig darlegte (Beschluss des Senats vom 1. Juli 2014).

Zur Begründung ihrer am 12. März 2014 erhobenen Klage bringt die Klägerin vor:

Der Verordnungsausschluss widerspreche den Feststellungen des BfArM über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Aggrenox. Die Sinnhaftigkeit und Überlegenheit der Kombination von Dipyridamol + ASS sei durch das BfArM festgestellt worden und dürfe daher vom Beklagten auch nicht durch einen Verweis auf unterschiedliche Entscheidungsgrenzen in Zweifel gezogen werden. Bereits die Initiierung der für eine Zulassung erforderlichen klinischen Prüfungen müsse nach § 41 Abs. 1 Arzneimittelgesetz (AMG) für die gesamte Patientengruppe mit einem "direkten Nutzen verbunden" sein. Dementsprechend habe das BfArM nicht nur die Sicherheit und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Aggrenox, sondern auch dessen therapeutische Wirksamkeit und damit den therapeutischen Nutzen umfassend im Verhältnis zu einer Monotherapie mit ASS geprüft. Die Zulassung eines Kombinationsarzneimittels hänge nach § 22 Abs. 3a AMG davon ab, dass sich die Kombination gegenüber einer Monobehandlung als überlegen erweise. Nach der Feststellung des BfArM handele es sich bei ASS im Rahmen der Sekundärprävention für Schlaganfälle gerade nicht um eine "therapeutisch gleichwertige", sondern um eine "unterlegene Therapieoption". Nach § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG werde verlangt, dass die Kombination der jeweiligen Wirkstoffe einen therapeutischen Vorteil gegenüber den Einzelsubstanzen besäße. Erforderlich sei der Nachweis, dass gerade die Kombination der jeweiligen Wirkstoffe einen höheren Nutzen als die jeweiligen Einzelwirkstoffe allein besitze. Entsprechende Feststellungen fänden sich auch in der Fachinformation zu Aggrenox, deren Text zu den zu prüfenden Zulassungsunterlagen gehöre (§ 22 Abs. 7 AMG) und der nach der Rechtsprechung (BGH, GRUR 2013, 649, Rn. 35 f.) von der Tatbestands- und Bindungswirkung der Zulassung erfasst sei. Im Übrigen werde nach weiterer Rechtsprechung (OVG Münster, Beschlüsse vom 17. September 2009 - 13 A 1428/08, Rn. 18, und vom 9. April 2001 - 13 b 1625/00 -, Rn. 27) auch bei der arzneimittelrechtlichen Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine vergleichende Betrachtung zu anderen Behandlungsmöglichkeiten vorgenommen. Der Widerspruch des Beklagten zu der Feststellung des BfArM werde auch nicht durch die Einbeziehung zweier späterer Studien (JASAP, PRoFESS) ausgeräumt. Denn auch diese weiteren Studienergebnisse seien dem BfArM übermittelt und von diesem geprüft und bewertet worden. Beide Studien hätten daraufhin ausdrücklich Eingang in den Wortlaut der genehmigten Fachinformation gefunden. Wäre das BfArM anhand der neuen Studienergebnisse zum Ergebnis gelangt, ein therapeutischer Zusatznutzen von Aggrenox sei nicht (mehr) hinreichend begründet und/oder das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei als ungünstig anzusehen, hätte es die Zulassung für Aggrenox nach § 30 Abs. 1 AMG widerrufen müssen. Auch die Einbeziehung und Gewichtung weiterer patientenrelevanter Endpunkte beseitige den Widerspruch nicht. Die JASAP-Studie unterliege verschiedenen Limitierungen, weil ihr ein relativ kleines, ausschließlich japanisches Patientenkollektiv zugrunde liege. Aufgrund eines Vergleichs mit der ESPS 2 sei die Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zum Schluss gelangt, dass die Ergebnisse der JASAP-Studie das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis der Kombination von Dipyridamol + ASS in Bezug auf die europäische Population nicht verändern würde. Vor diesem Hintergrund habe das BfArM eine Aufnahme der Ergebnisse dieser Studie in die Fachinformation nicht gefordert.

Der Beklagte könne das in § 92 Abs. 2 Satz 12 SGB V enthaltene Widerspruchsverbot auch nicht mit Hinweis auf die ihm eingeräumten Konkretisierungsbefugnisse überspielen. Dies würde auf die gesetzeswidrige Aushebelung und faktische Abschaffung dieses Verbots hinauslaufen. Die Bindungswirkung der Zulassungsentscheidung dürfe auch nicht wegen anderer patientenrelevanter Endpunkte und der hierfür verfügbaren Langzeitdaten durchbrochen werden. Auch die EMA gehe von keinem geänderten Nutzen-Risiko-Verhältnis aus. Die Geltung des Widerspruchsverbots setze jedoch entgegen der Argumentation des Beklagten keineswegs eine "Identität der Rechtskreise" des SGB V und des AMG voraus. Die dem Beklagten eröffnete Regelungsbefugnis möge zwar durchaus die Möglichkeit einschließen, an die Erstattungsfähigkeit im System der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) weitergehende Anforderungen unter dem Aspekt der Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit zu stellen. Auch im Rahmen solcher weitergehender Regelungen dürfe sich der Beklagte jedoch nicht in Widerspruch zu den im Zulassungsverfahren getroffenen Feststellungen der Zulassungsbehörde über Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels setzen. Die Zulassungsentscheidung erweise sich insofern als "Fundament" für die hieran anknüpfende sozialrechtliche Bewertung. Die Prüfmaßstäbe des AMG und des SGB V habe der Beklagte teilweise unzutreffend sowie unvollständig dargestellt.

Entgegen der Auffassung des Beklagten sei die Unzweckmäßigkeit von Aggrenox nicht erwiesen; die Darlegungs- und Beweislast für den Nachweis der Unzweckmäßigkeit treffe den Beklagten. Da an den Beweis der Unzweckmäßigkeit strenge Anforderungen zu stellen seien, berechtige eine unklare, heterogene Datenlage noch nicht zum Verordnungsausschluss. Im Übrigen habe der Beklagte mit dem Monopräparat Clopidogrel einen ungeeigneten Komparator gewählt, weil dieser Wirkstoff nach Nr. 21 der Anlage 3 AM-RL zur Prävention athero-thrombotischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, mit ischämischem Schlaganfall oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit grundsätzlich von der Verordnung ausgeschlossen sei. Clopidogrel stelle daher gerade keine dem allgemeinen Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechende Vergleichstherapie dar. Schließlich verstoße der komplette Verordnungsausschluss von Aggrenox auch gegen das Verhältnismäßigkeitsprinzip. Mit Blick auf den von der Zulassungsbehörde ausdrücklich anerkannten Zusatznutzen von Aggrenox hätte der Beklagte alternative, die Klägerin weniger belastende Regelungsmöglichkeiten erwägen müssen. Dieses sei unterblieben.

Die Klägerin beantragt,

festzustellen, dass der Beschluss des Beklagten vom 16. Mai 2013 (Verordnungsausschluss von Dipyridamol in Kombination mit ASS) unwirksam ist.

Der Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Er hält seinen Beschluss für rechtmäßig und trägt ergänzend vor: Die Reichweite der Bindungswirkung arzneimittelrechtlicher Zulassungsentscheidungen an der Schnittstelle von AMG zu SGB V sei nicht in der Hinsicht klar, wie es die Klägerin zu konstatieren versuche. Die an den Regelungen des SGB V orientierte Frage nach Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels stehe nämlich eigenständig neben der arzneimittelrechtlichen Zulassung und den ihr zugrunde liegenden Feststellungen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Von der Zulassung eines Arzneimittels dürfe daher nicht auf dessen Zweckmäßigkeit im krankenversicherungsrechtlichen Sinne geschlussfolgert werden. Ansonsten werde sein gesetzlicher Prüfauftrag zur Gewährleistung einer an der Finanzstabilität ausgerichteten zweckmäßigen Versorgung gegenstandslos. Er - der Beklagte - sei im Rahmen seiner Richtlinienkompetenz nach § 92 Abs. 1 Satz 1 Teilsätze 3 und 4 SGB V befugt, die durch § 2 und § 12 SGB V vorgeprägten Leistungskonkretisierungen und -beschränkungen auszufüllen. Zu bewerten sei, ob und inwieweit eine Leistung im Vergleich zu anderen Leistungen zur Behandlung einer Krankheit nach "Art und Umfang unentbehrlich, unvermeidbar oder unverzichtbar" sei, um den Zweck der mit ihr verfolgten Behandlung zu erreichen. Bei der eindimensionalen Betrachtung von Leistungen erfasse man unter diesem Gesichtspunkt in der Regel den therapeutischen Nutzen einer Leistung. Die Zweckmäßigkeit einer Leistung sei damit nicht nur Ausdruck ihrer Finalität (Ausmaß der Zweckerreichung), sondern auch ihrer Planmäßigkeit (Wahrscheinlichkeit als Zweckerreichung). Wie auch die Zweckmäßigkeit fordere das Urteil der Unzweckmäßigkeit insoweit einen Vergleich verschiedener Leistungen. Dabei sei die Unzweckmäßigkeit die Schlussfolgerung, dass zwei miteinander verglichene Leistungen nicht gleichermaßen zweckmäßig seien. Ausgehend hiervon seien die verglichenen Arzneimittel danach zu bewerten, welches den gesetzlichen Zielen näherkomme, wobei als Zielgrößen insbesondere die in § 35b Abs. 1 Satz 4 SGB V genannten Kriterien heranzuziehen seien. Damit gehe es bei der Beurteilung der Unzweckmäßigkeit im Kern darum, ob das zu bewertende Arzneimittel gegenüber einer Vergleichstherapie in für die Versichertengemeinschaft unverzichtbarer Weise überlegen sei oder für die Versorgung der Versicherten die zur Verfügung stehenden Standardtherapien (noch) ausreichend seien. In diesem Sinne sei der "Nutzen" das Ergebnis der Gesamtauswertung der Belege für das Erreichen patientenrelevanter Endpunkte hinsichtlich der in der GKV relevanten Versorgungsziele unter Einbeziehung auch etwaiger unerwünschter Nebenwirkungen. Während die Zulassungsbehörde jedoch substanzbezogen prüfe, ob der "Nutzen" (Benefit) in einem vertretbaren Maße zu den potentiell schädlichen Wirkungen stehe (Waagschalenprinzip), baue er - der Beklagte - auf dieser Entscheidung auf, um im Vergleich zu Therapiealternativen die Abwägungsdimensionen des Nutzens und der unerwünschten Nebenwirkungen auf eine Kategorisierung des Nutzens im krankenversicherungsrechtlichen Sinne zusammenzuführen, insofern also eine Synthese herzustellen. Die Anforderungen an die Begründung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Kombinationsarzneimittels werde damit gerechtfertigt, dass jeder weitere in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöhe. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts (BVerwG) setze § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG nicht voraus, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen bei gegebener Indikation wirksam sei. Ein positiver Beitrag genüge und sei bereits anzunehmen, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht werde (Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3/03 -, Rn. 25). Während die Zulassungsbehörden dem Prinzip folgten, eine möglichst breite Auswahl an Therapiemöglichkeiten zu erhalten, die Wirksamkeit eines Arzneimittels zu untersuchen und in relativer Betrachtung zu Therapiealternativen allein eine Vertretbarkeitsprüfung unter dem Blickwinkel der Unbedenklichkeit nach dem Stand der gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnisse vorzunehmen, sei es seine - des Beklagten - originäre Aufgabe, unter Rezeption des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse die in der GKV effektivste Versorgung anhand der in der GKV geltenden Maßstäbe zur Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit von Leistungen herauszuarbeiten. Die unterschiedlichen Zweckrichtungen einer "Nutzen-Risiko-Abwägung" nach dem AMG und einer Nutzen-Schaden-Bilanz nach den im SGB V festgelegten Grundsätzen rechtfertigten es, eine günstigere und/oder sicherere Prognose über das erwartete Verhältnis von erwünschten und unerwünschten Folgen beim zulassungskonformen Einsatz eines Arzneimittels zu verlangen als für die arzneimittelrechtliche Zulassung erforderlich sei. Aussagen der Zulassungsbehörden, die über ihren o.g. Prüfmaßstab hinausgingen, nähmen nicht an der Bindungswirkung der Zulassung teil. Zum Nachweis eines (Zusatz-)Nutzens seien grundsätzlich nur solche Studien geeignet, die mit dem Primärziel des Erreichens patientenrelevanter Endpunkte durchgeführt würden. Die Feststellung der Unzweckmäßigkeit von Dipyridamol + ASS zeichne sich durch folgende, vom Bewertungsrahmen der Zulassungsbehörde abweichende Entscheidungsrichtlinien aus:

- Einbeziehung weiteren Erkenntnismaterials (Entscheidung auf breiterer Datenbasis)

- Berücksichtigung weiterer für die Beurteilung des therapeutischen Nutzens wichtiger Eckpunkte an Hand von Langzeitdaten (Gesamtmortalität, vaskuläre Mortalität und tödliche Schlaganfälle)

- Einbeziehung eines weiteren Komparators in die Vergleichsbetrachtung und Verwertung der Ergebnisse auch insoweit (Clopidogrel)

- Synthese aus allen Nutzen- und Schadensaspekten hinsichtlich deren Ausmaß und Wahrscheinlichkeit ("Auswahl aus den verfügbaren Arzneimitteln")

Er - der Beklagte - habe den Verordnungsausschluss weder damit begründet, dass die Kombination Dipyridamol + ASS ein über das vertretbare Maß hinausgehendes Gefährdungspotential aufweise, noch habe er durch seine Feststellung der Unzweckmäßigkeit gegenüber einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel infrage gestellt, dass die Einzelbestandteile Dipyridamol und ASS jeweils einen Beitrag zur positiven Beurteilung von Dipyridamol + ASS leisteten. Er habe vielmehr den Verordnungsausschluss hinsichtlich der ihn maßgeblich interessierenden Frage eines Vergleichs zu anderen Therapieoptionen, insbesondere einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel, damit begründet, dass das Ziel der Sekundärprävention nach Schlaganfall oder transitorisch-ischämischen Attacken in der Regel zweckmäßiger mit der Anwendung von Monopräparaten mit ASS oder Clopidogrel erreicht werden könne. Nach der Rechtsauffassung der Klägerin wäre es ihm - dem Beklagten - generell und entgegen des Bewertungsauftrages nach § 35a SGB V verwehrt, Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den Konstellationen zu bewerten, in denen die zweckmäßige Vergleichstherapie dem Komparator der für die Entscheidung über die Zulassung herangezogenen Studie entspreche. Eine solche undifferenzierte und weitreichende Sperrwirkung des Arzneimittelrechts gegenüber den sich aus dem Wirtschaftlichkeitsgebot ergebenden Anforderungen sei nicht geboten. Maßgeblich für die Beurteilung und Zweckmäßigkeit sei, welche von mehreren Therapieoptionen der Zielsetzung des SGB V näherkomme. Für die Beurteilung der Zweckmäßigkeit seien weitere für die GKV relevante Zielkriterien zu berücksichtigen. Die Klägerin verkenne, dass die teilweise festgestellten Heterogenitäten in der Datenlage nicht solche Gesichtspunkte beträfen, auf denen die Feststellung der Unzweckmäßigkeit gründe. Eine Heterogenität habe sich auf der Nutzenseite nur bei den Endpunkten "nicht-tödliche Schlaganfälle", "vaskulär bedingte Mortalität" und "vaskuläre Todesfälle ohne tödliche Insulte" gezeigt. Bei Betrachtung der Einzelstudien hätten sich hierzu keine Nachweise für einen Vor- oder Nachteil von Dipyridamol + ASS gegenüber ASS bzw. Clopidogrel bei diesen Endpunkten ergeben. In der Bewertung des Schadens zeige sich bei der Gesamtrate unerwünschter Ereignisse jedoch eine Heterogenität in den beiden Langzeitstudien mit dem Komparator ASS. Bei den Major-Blutungen habe die Meta-Analyse aus den drei Langzeitstudien bei nicht-heterogener Datenlage für den Vergleich gegen ASS bzw. Clopidogrel einen statistisch signifikanten Unterschied zu Ungunsten von Dipyridamol + ASS ergeben. Die Verordnungseinschränkung von Clopidogrel stehe den Schlussfolgerungen zur Unzweckmäßigkeit des Kombinationspräparates aus Dipyridamol + ASS nicht entgegen. Die Nutzenbewertung nach § 139b Abs. 1 SGB V erfolge nicht gegenüber einer Standardtherapie, sondern gegenüber anderen für die Indikation zugelassenen Arzneimitteln und sei damit eine umfassende Bewertung. Das IQWIG habe begründet, aus welchen Erwägungen heraus es Studien mit den aktiven Komparatoren ASS und Clopidogrel zusammengefasst habe. Denn - so das IQWIG - es lägen keine Hinweise dafür vor, dass sich Nutzen und Schaden von ASS und Clopidogrel in der Sekundärprohylaxe nach Schlaganfällen voneinander unterschieden. Diese Einschätzung beruhe auf den Ergebnissen der CAPRIE-Studie, in der Clopidogrel (75 ml täglich) und ASS (325 ml täglich) in der Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt oder Schlaganfall oder bei symptomatischer peripherer Verschlusskrankheit miteinander verglichen worden seien und in der prädefinierten und stratifizierten Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall kein Zusatznutzen für Clopidogrel gegenüber ASS im Sinne einer Reduktion vaskulärer Ereignisse belegt worden sei, und in der zudem keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Clopidogrel und ASS bei Raten schwerer gastrointestinaler oder anderer Blutungskomplikationen zu finden gewesen seien. Das IQWIG werte dies als medizinisch begründete Basishypothese. Selbst wenn die Langzeitstudie mit dem Komparator Clopidogrel (PRoFESS-Studie) nicht in die Bewertung einbezogen würde, blieben die Belege für einen größeren Schaden bei nicht belegtem Zusatznutzen gegenüber einer ASS-Monotherapie bestehen. Die Feststellungen der Pharmacovigilance Working Party der EMA vom April 2010 beziehen sich auf die Risikobewertung und damit die Frage der Sicherheit von Dipyridamol + ASS. Die JASAP-Studie weise im Hinblick auf den Einschluss der Patienten in einer bestimmten Zeit nach dem Indexereignis, der Laufzeit der Studie, der Patientencharakteristika wie Alter, Geschlecht, Schweregrad der Schlaganfälle nur geringe Unterschiede zur ESPS 2-Studie auf. Begleiterkrankungen hätten bei den Patienten in der JASAP-Studie etwas häufiger vorgelegen. Die unterschiedliche Ethnizität der Patienten in JASAP und ESPS 2 sei hinsichtlich der divergierenden Ergebnisse fraglich, weil Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ASS und/oder Dipyridamol nicht bekannt seien und auch klinisch keine Anhaltspunkte dafür vorlägen, dass sich die Effekte dieser Wirkstoffe "bei Kaukasiern und Asiaten" unterschieden. Die JASAP-Studie sei eine methodisch adäquat angelegte Nicht-Unterlegenheitsstudie mit keinen wesentlichen Mängeln. Auch unter Einbeziehung der Empfehlungen der Leitlinien erweise sich die Schlussfolgerung zum Vergleich von Dipyridamol + ASS gegenüber den beiden Monotherapien nicht als schlechterdings unvertretbar.

Die beigeladene Bundesrepublik Deutschland, welche im Rechtsstreit durch das BfArM vertreten wird, verteidigt die Bewertung der JASAP-Studie durch die Pharmacovigilance Working Party.

Wegen des Sach- und Streitstandes im Einzelnen sowie wegen des weiteren Vorbringens der Beteiligten wird auf die Gerichtsakte sowie die beigezogene Verwaltungsakte, die Gegenstand der mündlichen Verhandlung war, verwiesen.