Die Klägerin macht einen Anspruch auf eine intravenöse Immunglobulin-Therapie (IVIG) zur Behandlung einer Urtikaria-Vasculitis geltend.

Die 1958 geborene Klägerin ist bei der Beklagten gesetzlich krankenversichert. Im Jahr 1993 wurde bei der Klägerin erstmals ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) diagnostiziert. Bei dieser Diagnose handelt es sich um eine Sammelbezeichnung für ein Spektrum von Autoimmunerkrankungen der Haut und der inneren Organe. Der systemische Lupus erythematodes erfasst eine Form der Kollagenose (systemische entzündliche Autoimmunerkrankung des Bindegewebes bzw interstitiellen Fasern), welche sich in unterschiedlichen Mustern des Organbefalls manifestiert, bspw Arthritiden, Hauterscheinungen, Blutbildveränderungen, Lupusnephritis, Pleuritis und Perikarditis, Endokarditis und psychische Störungen (vgl Psychrembel, Klinisches Wörterbuch, 261. Auflage 2007, S. 1140f). Des Weiteren leidet die Klägerin an einer Raynaud-Symptomatik, Arthralgien, einer ösophagealen Passagestörung, sowie einem Sicca-Syndrom der Augen und des Mundes.

Ab 1993 wurde die Klägerin mit Hydroxychloroquin und Corticoiden und ab dem Jahr 2001 mit Methotrexat behandelt. Nachdem im Jahr 2009 eine Schluckstörung aufgetreten war, wurde ein sogenannter Overlap mit einer systemischen Sklerose (Sklerodermie) festgestellt. Im Jahr 2008 manifestierte sich eine Urticaria-Vasculitis mit begleitender Zungenschwellung, welche ab September 2009 mit Rituximab therapiert wurde. Unter Urticaria-Vasculitis versteht man eine Variante der Vasculitis (entzündliche Reaktion, die die Wand der Blutgefäße involviert) mit über Tage bestehenden Quaddeln, Fieber, Arthralgien, beschleunigter BSG (Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit) und Leukozytose (vgl Psychrembel, Klinisches Wörterbuch, 261. Auflage 2007, S. 2000). Seit Oktober 2008 ist die Klägerin in Behandlung in der Immunologischen Ambulanz der Hautklinik des Universitätsklinikums H. bei Prof. Dr. E.

Mit Schreiben vom 23.10.2009 beantragte Prof. Dr. E. für die Klägerin bei der Beklagten die Übernahme der Kosten für die IVIG-Therapie und führte zur Begründung aus, dass seit Juni 2008 urticarielle Hautveränderungen aufgetreten seien, welche u.a. auch zu einem Anschwellen des Gesichtes mit Zungenschwellung und Schluckbeschwerden geführt hätten. Diese Beschwerden bestünden bis heute und seien für die Klägerin aufgrund der häufigen Schwellung auch im Gesichtsbereich sehr belastend. Aufgrund der urticariellen Hautveränderungen mit Zungenschwellung bestehe zudem prinzipiell Erstickungsgefahr. Der Klägerin sei ein Notfallset rezeptiert worden, welches die Klägerin immer bei sich führe. Ein Therapieversuch mit vier Zyklen Rituximab unter Fortführung der Basismedikation mit MTX und Decortin sowie Quensyl habe keinen Erfolg gehabt. Aufgrund der Progredienz der Symptome, der dadurch bedingten Gefährdung sowie der stark eingeschränkten Lebensqualität der Klägerin sei eine Therapie mit hochdosierten intravenösen Immunglobulinen medizinisch dringend indiziert. Zahlreiche Einzelfallberichte belegten die Wirksamkeit der Therapie bei diesem seltenen Erkrankungsbild der Urticariavasculitis im Rahmen eines SLE. Es sei eine ambulante Immunglobulin-Therapie mit 2g Immunglobulin (beispielsweise Intratect) pro Kilogramm Körpergewicht (hier bei 80kg Körpergewicht 160g) über zwei Tage alle vier Wochen geplant.

Dr. B. vom MDK Baden-Württemberg erstellte auf Anforderung der Beklagten ein Gutachten nach Aktenlage am 20.11.2009 und führte darin aus, dass als Therapiemöglichkeiten eine Immunsupression mit Mycophenolaten Mofetil, die bereits bisher erfolglos angewandten B-Zell-Depletion-Therapie mit Rituximab, eine Modulation mit costimulatorischen Molekülen, Antizytokintherapie und unspezifischen Immuntherapien zur Verfügung stünden. Die meisten dieser Therapieoptionen würden im Off-Label-Use durchgeführt. Aktuell sei kein Verweis auf ein etabliertes und zugelassenes Therapieverfahren im vorliegenden Fall möglich. Die Klägerin könne zwar nicht mehr mit den etablierten Therapiemethoden behandelt werden. Die Erkrankung an sich sei jedoch nicht direkt lebensbedrohlich, auch wenn die Lebensqualität ganz sicher massivst beeinträchtigt sei. Die strengen Voraussetzungen der Rechtsprechung zum Off-Label-Use seien bisher nicht erfüllt. Systematische größere zulassungsrelevante Studien fehlten. In Anbetracht der ansonsten therapeutisch problematischen Situation und des sich verschlimmernden Leidens sei der Therapieversuch medizinisch nachvollziehbar. Die Beklagte lehnte den Antrag mit Bescheid vom 15.12.2009 ab und führte zur Begründung aus, dass die Voraussetzungen für einen sogenannten Off-Label-Use im Sinne eines Einsatzes eines Arzneimittels außerhalb seiner Zulassung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung nicht erfüllt seien. Systematische größere zulassungsrelevante Studien würden fehlen.

Die Klägerin erhob hiergegen mit Schreiben vom 30.12.2009 Widerspruch und legte zur Begründung eine Stellungnahme von Prof. Dr. E. vom 04.01.2010 vor. Darin führte der Behandler aus, dass aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbildes randomisierte kontrollierte Studien mit großen Fallzahlen nicht erfolgt und somit eine Zulassung bzw Empfehlung auf ein Evidenzniveau Grad I bis jetzt nicht möglich sei, obwohl die Fallberichte alle eindeutig ein Ansprechen dokumentierten. Auch in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie würden intravenöse Immunglobuline als Therapie für schwere Verlaufsformen des SLE als indiziert empfohlen. Die Beklagte wies den Widerspruch mit Widerspruchsbescheid vom 25.03.2010 zurück.

Die Klägerin hat hiergegen am 28.04.2010 Klage beim Sozialgericht Mannheim (SG) erhoben und zugleich im Rahmen eines Antrages auf einstweiligen Rechtsschutz die vorläufige Kostenübernahme für die IVIG-Therapie begehrt (Aktenzeichen S 4 KR 1566/10 ER). Mit Beschluss vom 20.05.2010 ist die Beklagte im Verfahren S 4 KR 15466/10 ER im Wege der einstweiligen Anordnung verpflichtet worden, die Kosten einer IVIG-Therapie zu tragen.

Seit 01.06.2010 erhält die Klägerin intravenöse Immunglobuline in Form von Intratect. Eine Off-Label-Indikation für Intratect liegt ua für systemische Vasculitiden wie systemischer Lupus erythemathodes, primäre Vasculitiden und Mischkollagenosen/Overlap-Syndrome vor (vgl Arzneimitteldatenblatt auf Bl 27 bis 31 der Verwaltungsakte).

Die Beklagte hat ein Gutachten des MDK von Dr. Bö. vom 19.10.2010 eingereicht, wonach die Voraussetzungen für einen Off-Label-Use nach der Rechtsprechung nicht erfüllt seien.

Prof. Dr. E. hat in einer vom SG angeforderten schriftlichen sachverständigen Zeugenaussage am 01.01.2011 mitgeteilt, dass durch die regelmäßig auftretenden potentiell lebensbedrohlichen Gesichts- und Zungenschwellungen eine vitale Bedrohung der Klägerin gegeben sei. Mehrere Berichte aus der Literatur über die erfolgreiche Behandlung einer Urticaria-Vasculitis im Rahmen eines SLE mittels Immunglobulin sowie die eigene klinische Erfahrung hätten den Ausschlag für die Wahl einer IVIG-Therapie gegeben. Es hätten keine Behandlungsalternativen zur Verfügung gestanden. Die als sinnvoll erachtete therapeutische Alternative mit vier Zyklen Rituximab sei im September 2009 bereits durchgeführt worden und ohne jedweden Therapieerfolg geblieben. Seit Beginn der Immunglobulin-Therapie seien die zuvor rezidivierend auftretenden Gesichts- und Zungenschwellungen nicht mehr aufgetreten. In seiner ergänzenden Stellungnahme vom 21.02.2011 hat Prof. Dr. E. darauf verwiesen, dass die im Zeitraum von Mitte 2008 bis Mitte 2010 schubweise aufgetretenen Schwellungszustände der Zunge und des Gesichtes nie von der Hautklinik direkt behandelt worden seien, da diese immer außerhalb der ambulanten Vorstellungen aufgetreten seien. Die Klägerin führe ihr von der Hautklinik rezeptiertes Notfallset immer bei sich und habe es laut ihrer eigenen Angaben mindestens zweimal angewandt. Nach Anwendung sei es nach Aussage der Klägerin zum Abklingen der Beschwerden gekommen, so dass keine intensiv-medizinische Behandlung notwendig geworden sei.

Das SG hat Prof. Dr. Sch., Direktor der Medizinischen Klinik III, Immunologie und Rheumatologie, des Universitätsklinikums E., mit der Erstellung eines rheumatologischen Gutachtens von Amts wegen beauftragt. In seinem am 14.07.2011 erstellten Gutachten kommt Prof. Dr. Sch. aufgrund einer Untersuchung der Klägerin am 04.07.2011 zu dem Ergebnis, dass die Zungenschwellung bzw das Larynx-Ödem, welches bei der Klägerin im Rahmen der Urticaria-Vasculitis bereits zweimalig aufgetreten war, eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation darstelle. Die aktuelle Behandlung mit Prednisolon Hydroxychlorquin, Methotrexat (MTX) und Intratect könne ein Auftreten der dermalen und laryngealen Manifestation der Urticaria-Vasculitis verhindern und die weitere Manifestation des SLE gut kontrollieren. Bei der Behandlung der schweren Urticaria-Vasculitis sowohl im Rahmen eines SLE als auch als eigenständige Erkrankung könne prinzipiell nicht von etablierten Behandlungsverfahren gesprochen werden. Die zur Verfügung stehenden Behandlungsverfahren und deren Alternativen basierten überwiegend auf kleinen Fallserien und Fallstudien. Es gebe keine randomisierten kontrollierten Behandlungsstudien zur Behandlung dieser Manifestation bzw Erkrankung. Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin oder Cyclophosphamid seien mögliche Behandlungsalternativen zur Behandlung des SLE mit Urticaria-Vasculitis. Bei fehlenden randomisiert kontrollierten klinischen Studien könne jedoch keine Empfehlung mit hohem Evidenzgrad ausgesprochen werden. Die Behandlungsalternativen, insbesondere die Therapie mit Cyclophosphamid, zeigten zum Teil eine deutlich höhere Toxizität als das aktuell verabreichte Regime. Der Evidenzgrad für diese Alternativtherapien sei vergleichbar mit dem für die Applikation von MTX oder Immunglobulinen. Die Wahrscheinlichkeit auf ein Ansprechen liege aber bei bereits erfolgtem Wirknachweis durch die bisherige Behandlung für Immunglobuline sicherlich höher als für die genannten anderen Therapien. Die aktuelle Therapie mit intravenösen Immunglobulinen erscheine medizinisch notwendig, um die Aktivität der bekannten Urticaria-Vasculitis ausreichend zu kontrollieren. Ob die vorgeschlagenen Alternativverfahren eine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität bewirkten und damit auch das Wiederauftreten eines Larynx-Ödems verhindern könnten, sei nicht vorherzusagen. Es bestehe daher Zustimmung zur Einschätzung von Prof. Dr. E., wonach die Immunglobulinbehandlung notwendig sei. Ein ausgeprägtes Larynx-Ödem könne zum Tod der Klägerin führen. Eine effektive immunmodulierende Therapie zur Kontrolle der Urticaria-Vasculitis und des erneuten Auftretens des Larynx-Ödems sei daher zu empfehlen.

Die Beklagte hat ein Gutachten des MDK vom 11.11.2011 vorgelegt, in dem Dr. Bö. ausführt, dass es zugelassene Behandlungsalternativen gebe, die bei der Klägerin noch nicht eingesetzt worden seien. Insbesondere handle es sich hierbei um Azathioprin und Cyclophosphamid sowie das vom Gutachter Prof. Dr. Sch. nicht diskutierte Dapsone.

Mit Urteil vom 03.02.2012 hat das SG die angefochtenen Bescheide aufgehoben und die Beklagte verurteilt, die Kosten für eine IVIG-Therapie zu übernehmen. Das SG hat zur Begründung ausgeführt, dass die Voraussetzungen für eine zulassungsüberschreitende Anwendung eines Fertigarzneimittels zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen im vorliegenden Fall gegeben seien. Nach den Feststellungen von Prof. Dr. Sch. und der sachverständigen Zeugenaussage von Prof. Dr. E. bestehe bei der Klägerin ein SLE i.V.m. einer Urticaria-Vasculitis. Als Komplikation sei mehrfach ein akutes Larynx-Ödem mit anschwellender Zunge aufgetreten, welches einen lebensbedrohlichen Zustand mit der Gefahr des Erstickungstodes darstelle. Es fehle an einer kausalen Therapie. Etablierte Behandlungsverfahren lägen nicht vor. Verschiedene medikamentöse Therapieversuche seien seit Oktober 2008 ohne Erfolg geblieben. Vor diesem Hintergrund biete die seit dem 01.06.2010 praktizierte IVIG-Therapie zumindest eine gewisse Aussicht auf Heilung und habe sich bisher auch spürbar positiv auf den Krankheitsverlauf ausgewirkt. Die aktuelle vierwöchentlich durchgeführte Behandlung sei deshalb notwendig, um die Aktivität der Urticaria-Vasculitis ausreichend zu kontrollieren und das Wiederauftreten eines Anschwellens der Zunge bzw. eines Larynx-Ödems zu verhindern. Die Beklagte sei deshalb verpflichtet, diese Therapie (weiter) zu finanzieren. Das SG habe nicht zu klären, für welchen Zeitraum in der Zukunft dies erfolgen müsse. Prof. Dr. Sch. habe darauf hingewiesen, dass bei stabilem Zustand versucht werden könne, die Immunglobulindosis zu reduzieren und eine Umstellung der Basistherapie anzustreben. Es bleibe der Beklagten unbenommen, in Zukunft zu prüfen, ob unter den Voraussetzungen des § 48 SGB X eine wesentliche Änderung der Verhältnisse eingetreten sei und sich die Fortsetzung der jetzigen Therapie nicht mehr als notwendig erweise.

Die Beklagte hat gegen das ihr am 14.02.2012 zugestellte Urteil am 07.03.2012 Berufung zum Landessozialgericht Baden-Württemberg eingelegt.

Der Senat hat Prof. Dr. Sch. ergänzend befragt und Prof. Dr. E. als sachverständigen Zeugen schriftlich vernommen sowie die Patientenakte der Hautklinik des Universitätsklinikums H. beigezogen. Prof. Dr. Sch. hat ausgeführt, bei der Behandlung schwerer systemischer oder lebensbedrohlicher Urtikaria-Vaskulitiden, wie bei der Erkrankung der Klägerin, liege kein allgemein anerkannten Therapiestandard vor. Azathioprin, Cyclophosphamid und Dapsone seien für die Behandlung des SLE zugelassen. Cyclophosphamid und Dapsone seien im weiteren Sinn auch für die Urticaria-Vasculitis zugelassen. Im Gegensatz zu neueren Zulassungsverfahren, in denen Medikamente häufig für eine spezifische Erkrankung zugelassen seien, seien die Zulassungen für die drei genannten Medikamente vor etlichen Jahren relativ unspezifisch erfolgt. Dies zeige sich insbesondere an der allgemeinen Zulassung von Cyclophosphamid und Dapsone für Vasculitis-Erkrankungen, obwohl beide Präparate nur bei bestimmten Vasculitiden eine Wirksamkeit zeigten und bei weitem nicht alle Vasculitiden suffizient therapierten. Während der SLE systematisch erforscht sei, beruhe die Literatur zur Urticariavasculitis auf Fallberichten, Fallserien und kleineren epidemiologischen Untersuchungen und Übersichtsarbeiten. Seltenheit und unzureichende Definitionen und Klassifizierungen der Urticariavasculitis erschwerten die systematische Erforschung der Erkrankung deutlich. Die geschätzte Inzidenz des SLE betrage 1 bis 25 pro 100000 Einwohner in Nordamerika, Südamerika, Europa und Asien. Die Urticaria-Vasculitis könne in 10 bis 15% der Patienten mit SLE auftreten.

Der Senat hat zudem die behandelnden Ärzte Dr. Richter, Dr. Siefert (Neurologin/Psychiaterin) und Dr. Sch.-F. (HNO) zu Behandlungen zwischen Januar 2008 und Juli 2010 befragt. Diese Ärzte haben das Vorliegen von lebensbedrohlichen Zungenschwellungen verneint. Dr. Sch.-F. hat die Klägerin in diesem Zeitraum sechs Mal gesehen. Zungenschwellungen haben sich nicht gezeigt.

Die Beklagte hat ein sozialmedizinisches Gutachten des MDK, Dr. Bö., vom 01.06.2015 vorgelegt. Dr. Bö. hat das Vorliegen einer schweren, die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankung bestätigt. Das Vorliegen einer tödlich verlaufenden oder gleichzustellenden Erkrankung könne aufgrund differierender Angaben zur Häufigkeit von aufgetretenen Zungenschwellungen mit Erstickungsgefahr nicht eindeutig beurteilt werden. Bezüglich der zur Verfügung stehenden Therapiealternativen sei Cyclophosphamid nicht mehr zugelassen. Jedoch sei das Medikament Benlysta sowie Azathioprin und Dapsone zulassungsgemäß potentiell einsetzbar, wobei deren Wirksamkeit nicht gut belegt sei. Unverändert gegenüber 2011 würden sich in der medizinischen Literatur nur Hinweise aus Fallberichten zur Wirksamkeit von intravenösen Immunglobulinen bei SLE-assoziierter urtikarieller Vaskulitis ergeben. Aus rein medizinischer Sicht spreche für die Weiterführung der begonnenen Therapie in der bisherigen Form, dass die Klägerin offensichtlich beschwerdefrei sei. Unter dem Aspekt des Wirtschaftlichkeitsgebot gemäß § 12 Abs 1 SGB V wäre der Einsatz einer wirtschaftlicheren Therapiealternative wünschenswert.

Die Beklagte ist der Auffassung, dass die Voraussetzungen für die Übernahme der Kosten für die Immunglobulin-Therapie im Rahmen eines sogenannten Off-Label-Use nicht vorliegen. Weder handle es sich bei der Klägerin um eine lebensbedrohliche Erkrankung, noch sei überzeugend dargelegt, dass keine andere Therapie zur Verfügung stehe. Auch fehle der Nachweis, dass zur Behandlung der vorliegenden Erkrankung die angewandte Therapie in absehbarer Zeit zugelassen werde. Es gebe zugelassene Behandlungsalternativen, die noch nicht eingesetzt worden seien. Auch nach der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts (Beschluss vom 06.12.2005, 1 BvR 347/98) ergebe sich keine andere Beurteilung. Das Mitführen und die Benutzung eines Notfallsets würden als Behandlungsmethode für akute Zungenschwellungen mit Verdacht auf Erstickung ausreichen.

Die Beklagte beantragt,

das Urteil des Sozialgerichts Mannheim vom 03.02.2012 aufzuheben und die Klage abzuweisen.

Die Klägerin beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Die Klägerin ist der Ansicht, dass es für den Anspruch auf Kostentragung ausreichend sei, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf durch die Gabe von Immunglobulin bestehe. Prof. Dr. Sch. habe in seinem Gutachten bestätigt, dass seit der intravenösen Gabe der Immunglobuline die früher bei der Klägerin aufgetretenen urticariellen Hautveränderungen zunächst rückläufig und mit zunehmender Therapiedauer völlig verschwunden seien. Auch habe die Gabe der Immunglobuline objektivierbar eine klinische und laborchemische Besserung bewirkt. Bei der von der Beklagten als Behandlungsalternativen angesprochenen Arzneimittel bestehe die Gefahr von schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Auch habe Prof. Dr. Sch. in seinem Gutachten darauf hingewiesen, dass es für die Wirksamkeit dieser Therapeutika keine randomisierten Studien gebe, sondern ebenfalls nur Fallberichte und kleine Fallserien. Ein Behandlungserfolg unter einer derartigen Therapie könne explizit nicht vorhergesagt werden. In einschlägigen Fachkreisen herrsche Konsens über den Nutzen der Immunglobulin-Therapie bei Autoimmun-Urticaria. Hierzu seien die entsprechenden Veröffentlichungen vorgelegt worden. Es handle sich bei dem SLE mit Urticaria-Vasculitis um eine sehr seltene Erkrankung, deren systematische Erforschung vor diesem Hintergrund überhaupt nicht möglich sei, sodass auch mit der Zulassung eines adäquaten Arzneimittels zeitnah nicht zu rechnen sei. Nach Auskunft der behandelnden Ärzte seien bis 19.11.2012 Gesamtkosten in Höhe von 477.926,40 € angefallen. Die Behandlung dauere noch an.

In der mündlichen Verhandlung vor dem Senat hat sich die Klägerin ausführlich zu ihrer Erkrankung und der bisherigen Behandlung geäußert und vorgetragen, sie habe zwischen 2008 und 2010 zweimal notfallmäßig wegen Zungenschwellungen mit dem Notfall-Set behandelt werden müssen. In einem Fall habe sie das Notfall-Set selbst verwenden können, im zweiten Fall habe dies ihre Schwester tun müssen, da sie selber hierzu nicht mehr in der Lage gewesen sei.

Hinsichtlich der weiteren Einzelheiten des Sachverhalt und des Vorbringens der Beteiligten wird auf die Prozessakten erster und zweiter Instanz, die beigezogenen Akte des SG Mannheim S 4 KR 1566/10 ER sowie die Verwaltungsakten der Beklagten verwiesen.