1. Die Berufung ist zulässig. Sie ist insbesondere form- und fristgerecht erhoben worden. Die Klägerin macht ihr Begehren zutreffend mit der (echten) Leistungsklage im Sinne des § 54 Abs. 5 SGG im hier vorliegenden Gleichordnungsverhältnis geltend (vgl. insoweit Bundessozialgericht [BSG], Urteil vom 17. Dezember 2013 - B 1 KR 57/12 R, juris, Rn. 7).

2. Die Berufung ist unbegründet. Das SG hat zurecht entschieden, dass die Klägerin keinen (weiteren) Vergütungsanspruch i.H.v. 56.642,25 € für die vier stationären Aufenthalte hat. Die Beklagte hat jeweils mit einem öffentlich-rechtlichen Erstattungsanspruch wegen einer Überzahlung der Vergütung für die stationäre Krankenhausbehandlung des Versicherten wirksam gegenüber jeweils unstreitigen Forderungen im Rechnungsverlauf aufgerechnet (vgl. zur insoweit eingeschränkten Prüfnotwendigkeit: BSG, Urteil vom 19. Dezember 2017 – B 1 KR 19/17 R, juris, Rn. 7f.).

a) Die Vergütung für Krankenhausbehandlung der Versicherten bemisst sich bei DRG-Krankenhäusern wie jenem der Klägerin nach vertraglichen Fallpauschalen auf gesetzlicher Grundlage. Die Fallpauschalenvergütung für die Krankenhausbehandlung Versicherter in zugelassenen Einrichtungen ergibt sich aus § 109 Abs. 4 Satz 3 des Fünften Buches des Sozialgesetzbuches - Gesetzliche Krankenversicherung (SGB V) i.V.m. § 7 KHEntgG und § 17b Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG). Der Anspruch wird auf Bundesebene durch Normsetzungsverträge (Normenverträge, Fallpauschalenvereinbarungen [FPV]) konkretisiert. Der Spitzenverband Bund der Krankenkassen und der Verband der privaten Krankenversicherung gemeinsam vereinbaren nach § 9 Abs. 1 Nr. 1 KHEntgG mit der Deutschen Krankenhausgesellschaft als Vertragsparteien auf Bundesebene mit Wirkung für die Vertragsparteien nach § 11 KHEntgG einen Fallpauschalen-Katalog einschließlich der Bewertungsrelationen sowie Regelungen zur Grenzverweildauer und der in Abhängigkeit von dieser zusätzlich zu zahlende Entgelte oder vorzunehmende Abschläge. Ferner vereinbaren sie insoweit Abrechnungsbestimmungen in den FPV auf der Grundlage des § 9 Abs. 1 Nr. 3 KHEntgG.

Ein wie im Fall der Klägerin zugelassenes Krankenhaus ist im Rahmen seines Versorgungsauftrags zur Krankenhausbehandlung (§ 39 SGB V) der Versicherten verpflichtet. Nach § 39 Abs. 1 Satz 2 SGB V haben Versicherte Anspruch auf vollstationäre Behandlung, wenn die Aufnahme nach Prüfung durch das Krankenhaus erforderlich ist, weil das Behandlungsziel nicht durch (vorrangige) teilstationäre, vor- und nachstationäre oder ambulante Behandlung einschließlich häuslicher Krankenpflege erreicht werden kann. Das Krankenhaus hat auch bei der Vergütung der Krankenhausbehandlung durch Fallpauschalen einen Vergütungsanspruch gegen einen Träger der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) nur für eine „erforderliche“ Krankenhausbehandlung. Das folgt aus dem aufgezeigten Wortlaut und Regelungssystem sowie aus dem Zweck der Vergütung. Sie dient als Gegenleistung für die Erfüllung der Pflicht des zugelassenen Krankenhauses, Krankenhausbehandlung (§ 39 SGB V) der Versicherten im Rahmen des Versorgungsauftrags zu leisten. Die Leistung des Krankenhauses ist nämlich zur Erfüllung des Leistungsanspruchs des Versicherten bestimmt (vgl. BSG Großer Senat, Beschluss vom 25. September 2007 - GS 1/06, juris).

b) Anknüpfend hieran sind die Grundvoraussetzungen eines Anspruchs auf Krankenhausvergütung vorliegend nicht erfüllt. Zwischen den Beteiligten ist unstreitig, dass die durchgeführte SIRT-Behandlung im Jahr 2011 keine ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche Versorgung der Versicherten unter Berücksichtigung des allgemein anerkannten Standes der medizinischen Erkenntnisse war (vgl. § 137c Abs. 1 Satz 1 in der Fassung bis 31. Dezember 2011). So hat der MDK bereits in den Gutachten vom 19. Juli 2011 sowie 26. August 2011 und 19. September 2011 klargestellt, dass es sich bei dieser Behandlung um ein experimentelles Verfahren gehandelt hat. Im Gutachten vom 30. August 2016 hat der MDK sodann dargelegt, dass es sich bei der Studie um eine Phase II-Studie gehandelt hat. Auch im Jahr 2016 sei die SIRT-Behandlung noch keine Standardtherapie und es bestehe weiterhin Forschungsbedarf bei der lokalen Therapie von Lebertumoren. Dem ist auch die Klägerin nicht entgegengetreten.

c) Es besteht auch kein Anspruch auf Vergütung außerhalb des Qualitätsgebots im Rahmen einer klinischen Studie.

Nach § 137c Abs. 2 Satz 2 SGB V in der Fassung bis 31. Dezember 2011 wird selbst bei Ausschluss einer Methode durch eine Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses eine Durchführung im Rahmen einer klinischen Studie nicht berührt. So hat die Krankenkasse bei einer notwendigen stationären Versorgung der in Studien einbezogenen versicherten Patienten eine Vergütung zu zahlen, wenn die Studienteilnahme der Verwirklichung der Ziele der Krankenbehandlung dient. Dies gelte, solange der Patient notwendig stationär versorgt werden müsse (BSG, Urteil vom 17. Dezember 2013 - B 1 KR 70/12 R, juris, Rn. 33). Dies zeigt jedenfalls, dass die Krankenkassen nicht in jedem Fall einer Studienbehandlung (ganz oder teilweise) für die anfallenden Kosten herangezogen werden können.

Zwischen den Beteiligten ist unstreitig, dass der Versicherte ordnungsgemäß in die hier durchgeführte SORAMIC-Studie integriert worden ist. Soweit der MDK noch im Gutachten vom 4. Oktober 2012 davon ausgegangen ist, dass der Versicherte in den therapeutischen Teil der Studie nicht hätte einbezogen werden dürfen, hat er im späteren, ausführlichen Gutachten vom 30. August 2016 nach Vorlage weiterer Studienunterlagen an dieser Auffassung nicht mehr festgehalten. Aufgrund des Tumorstadiums sei eine lokale Chemotherapie über die Leberarterie als Ausschlusskriterium nicht mehr in Betracht gekommen. Der Versicherte sei auch über die Studie aufgeklärt worden und habe der Integration zugestimmt (Einwilligungserklärung vom 6. Januar 2011).

Der MDK hat im genannten Gutachten grundsätzlich auch die abgerechneten DRGs und Zusatzentgelte bestätigt, so dass zwischen den Beteiligten diesbezüglich kein Streit besteht. Zwischen den Beteiligten besteht auch Einigkeit darüber, dass die Durchführung der Studie nur im stationären Umfeld möglich gewesen ist.

Die Abrechnung der stationären Behandlung im Rahmen einer Studie ist jedoch ausgeschlossen, da für den Versicherten ohne Integration in die Studie keine stationäre Behandlungsbedürftigkeit bestanden hat.

aa) Die Abrechnung einer stationären Leistung bei korrekter Studienintegration erfolgt nach § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG. Danach sind die Entgelte für allgemeine Krankenhausleistungen nach § 7 KHEntgG zu berechnen, dies gilt auch bei klinischen Studien mit Arzneimitteln. Die Abrechnung erfolgt damit nach den vereinbarten Fallpauschalen.

Hintergrund der Regelung ist, dass der Gesetzgeber auch die Beteiligung der gesetzlichen Krankenversicherung an den Kosten klinischer Studien vorgesehen hat (BT-Drs. 14/1245, S. 90). Dem kann nicht entgegengehalten werden, dass diese Behandlungen denknotwendig nicht dem anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im Sinne von § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V entsprechen können (vgl. BSG, Urteil vom 22. Juli 2004 - B 3 KR 21/03 R, juris, Rn. 18). Zwar ist grundsätzlich zutreffend, dass Grundlagenforschung und klinische Studien nicht zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung durchgeführt werden sollen, hiervon hat jedoch der Gesetzgeber insbesondere in § 137c Abs. 1 Satz 2 SGB V und § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG Ausnahmen vorgesehen. Nach der Gesetzesbegründung zur Einführung des § 137c SGB V zum 1. Januar 2000 mit dem Gesetz zur Reform der gesetzlichen Krankenversicherung ab dem Jahr 2000 (GKV-Gesundheitsreform 2000) wird ausdrücklich aufgeführt, dass insbesondere bei Untersuchungs- und Behandlungsmethoden, die im Rahmen klinischer Studien angewandt werden, es dabei bleibe, dass die Krankenkassen die notwendige stationäre Versorgung der in die Studie einbezogenen Patienten mit Krankenhausentgelten vergüten (BT-Drs. 14/1245, S. 90). Die Vergütung nach § 8 Abs. 1 Satz 2 i.V.m. § 7 Abs. 1 Satz 1 Nr. 6 KHEntgG berücksichtigt dabei jedoch nicht den Zusatzaufwand für die Studien, da nach § 17 Abs. 3 Nr. 2 KHG die Kosten für wissenschaftliche Forschung und Lehre, die über den normalen Krankenhausbetrieb hinausgehen, nicht im Pflegesatz zu berücksichtigen sind. Die Vorschrift stellt damit klar, dass bei Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, die allgemeinen Krankenhausleistungen abzurechnen sind. Dabei unterbleibt jedoch eine strenge Trennung zwischen Standardbehandlung und Forschungs- oder Versuchsbehandlung, indem die Krankenkasse an der kompletten Krankenhausbehandlung über die Fallpauschale beteiligt wird (BSG, Urteil vom 22. Juli 2004 – B 3 KR 21/03 R, juris, Rn. 25).

bb) Aus den obigen Grundsätzen kann jedoch nach Auffassung des Senats nicht abgeleitet werden, dass eine stationäre Krankenhausbehandlung auch dann abgerechnet werden kann, wenn der Aufenthalt im Krankenhaus allein aufgrund der Teilnahme an der Studie erfolgt ist. Dies ist jedoch bezüglich der hier erfolgten vier stationären Aufenthalte der Fall.

Für den Versicherten stand die Therapie mit dem Medikament Sorafenib zur Verfügung. Hierzu hat der MDK im Gutachten vom 30. August 2016 ausgeführt, dass die Zulassung des Präparats am 19. Juli 2006 erfolgt sei und davon ausgegangen werde, dass bei dem vorliegenden Tumorstadium BCLC C die Behandlung mit diesem Medikament seit Ende 2007 als Standard anzusehen sei. Dem ist die Klägerin nicht entgegengetreten. Vielmehr ist erkennbar, dass die Behandlung mit dem Präparat auch von dieser als Therapie anerkannt wird. So ist aufgrund der Einbeziehung des Versicherten in die Studie und insbesondere in die konkrete Untergruppe auch eine Behandlung mit dem Präparat erfolgt. Zudem hat sie in den Schriftsätzen vom 4. und 17. Mai 2018 die Möglichkeit einer Therapie mit Sorafenib grundsätzlich bestätigt.

Allerdings wäre nach den Darlegungen des MDK im Gutachten vom 30. August 2016 die Behandlung allein mit dem Medikament Sorafenib (orale Gabe) ohne Studienteilnahme ambulant möglich gewesen. Kontraindikationen für diese Therapie seien weder mitgeteilt worden, noch aus den vorgelegten Unterlagen ersichtlich. Es sei als Nebenwirkung allerdings zu einem akuten Gichtanfall gekommen, der stationäre Behandlungsbedürftigkeit vom 24. bis 25. März 2011 bedingt habe. Die Medikamentengabe habe daher pausiert werden müssen und sei schließlich im Juni 2011 aufgrund eines Hand-Fuß-Syndroms 3. Grades beendet worden. Der genannte stationäre Aufenthalt ist im vorliegenden Verfahren nicht streitig. Die Klägerin ist den Ausführungen des MDK nicht substantiiert entgegengetreten. Sie hat im Schriftsatz vom 4. Mai 2018 zunächst pauschal darauf verwiesen, dass die Behandlung mit dem Medikament nicht uneingeschränkt ambulant möglich sei. Im weiteren Schriftsatz vom 17. Mai 2018 hat sie angegeben, dass die weiteren Erkrankungen des Versicherten (insbesondere Adipositas, Diabetes mellitus Typ II, diabetisches Fußsyndrom, Hypertonie) eine engmaschige stationäre Kontrolle während der Sorafenib-Erstgabe erfordert hätten. Dies konnte vom MDK im genannten Gutachten nicht bestätigt werden, dem die vollständige Patientenakte aller Aufenthalte zur Auswertung vorlag. Auch für den Senat ist eine zwingend erforderliche stationäre Medikamentengabe nicht nachvollziehbar. Der Versicherte hat im Rahmen der Studiendurchführung das entsprechende Präparat auch ambulant erhalten. So zeigt gerade der Behandlungsverlauf, dass erst bei einer Unverträglichkeit bzw. einer eingetretenen Komplikation im Rahmen der Medikamentengabe eine umgehende stationäre Aufnahme angezeigt, aber auch ausreichend gewesen ist. Aufgrund eingetretener Komplikationen ist die Medikamentengabe zunächst pausiert und im Juni 2011 ausgesetzt worden. Woraus sich allgemein das Erfordernis einer stationären Behandlung im Sinne einer engmaschigen Kontrolle ergeben soll, hat die Klägerin nicht zur Überzeugung des Senats dargelegt.

cc) Bei einer fehlenden stationären Behandlungsbedürftigkeit ohne Teilnahme an einer Studie entfällt der Vergütungsanspruch der Klägerin nach § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG. Entsprechend der oben genannten Grundsätze stellt diese Regelung klar, dass die Studienbehandlung im Rahmen einer (ohnehin) notwendigen stationären Aufnahme dem Vergütungsanspruch nicht entgegengehalten werden kann. Dies entspricht auch der gesetzlichen Systematik, nach der zwar Forschung und Lehre nicht von den Krankenkassen zu finanzieren sind, diese sich aber entsprechend ihrer Aufgaben an der stationären Behandlung beteiligen sollen. Ist jedoch - wie im vorliegenden Fall - allein die Studie der Grund der stationären Behandlung, entfällt das Erfordernis einer finanziellen Beteiligung der Krankenkasse.

So enthält bereits die Gesetzesbegründung zum Entwurf eines Gesetzes zur Einführung des diagnose-orientierten Fallpauschalensystems für Krankenhäuser (Fallpauschalengesetz) zur Regelung in § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG die Vorgabe, dass damit klargestellt werden soll, dass Mehrkosten der Behandlung infolge von Studien über Finanzmittel für Forschung und Lehre oder Drittmittel zu finanzieren seien (BT-Drs. 14/6893, S. 44). Im Rahmen der späteren Ergänzung des § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG durch das Vierzehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes mit dem Zusatz „dies gilt auch bei klinischen Studien mit Arzneimitteln“ hat der Gesetzgeber den Hintergrund der gesamten Regelung noch präzisiert. In der Entwurfsbegründung hat er ausgeführt, dass im Umkehrschluss auch bei Einbeziehung eines Patienten in ein wissenschaftliches Forschungsvorhaben alle Kosten, die normalerweise zur Versorgung des Patienten erforderlich werden, pflegesatzfähig sind, also nur die forschungsbedingten Mehrkosten ausgenommen sind. Die Klarstellung in § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG zu klinischen Studien mit Arzneimitteln im Rahmen stationärer Krankenhausbehandlungen gewährleiste somit, dass der Versorgungsanteil auch bei klinischen Studien mit Arzneimitteln durch die Krankenkassen vergütet wird. Dies gelte freilich nur, wenn und solange der Patient ohnehin stationär versorgt werden muss; dies wäre beispielsweise nicht der Fall, wenn die medizinische Betreuung des Patienten ohne die Beteiligung an der Arzneimittelstudie ambulant erfolgen könnte (BT-Drs. 15/5316, S. 48).

Soweit die Klägerin einwendet, die Gesetzesbegründung beziehe sich ausdrücklich nur auf Arzneimittelstudien und sei daher für den vorliegenden Fall einer Studie zu einem zugelassenen Medizinprodukt nicht anwendbar, kann dem nicht gefolgt werden. Hintergrund der Neuregelung in § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG war der Umstand, dass das BSG im Urteil vom 22. Juli 2004 (B 3 KR 21/03 R) eine finanzielle Beteiligung der Krankenkassen an stationären Arzneimittelstudien grundsätzlich verneint hatte. Dies hat das BSG damit begründet, dass es sich bei diesen Studien nicht um klinische Studien im Sinne des § 137c Abs. 1 Satz 2 SGB V und § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG handeln würde. Die Reaktion des Gesetzgebers mit der Ergänzung des § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG sollte daher sicherstellen, dass Arzneimittelstudien anderen klinischen Studien im Hinblick auf die Finanzierung bzw. den Finanzierungsanteil der Krankenkassen vollständig gleichgestellt werden. Es ist nicht ersichtlich, dass zwischen den einzelnen Studienarten (weiterhin) eine Unterscheidung vorgenommen werden sollte.

Diese Auslegung des § 8 Abs. 1 Satz 2 KHEntgG entspricht auch der Systematik der Finanzierungsregelungen. Wenn die Krankenkasse für die Mehrkosten einer Studie nicht herangezogen werden soll, ist nicht nachvollziehbar, warum ein Finanzierungsanteil erbracht werden müsste, wenn die stationäre Behandlung allein aufgrund der Studie erfolgt ist. Dies würde auch völlig dem Grundsatz des § 39 Abs. 1 i.V.m. § 27 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 SGB V und dem Vorrang der ambulanten Behandlung widersprechen. Soweit die Klägerin insoweit einwendet, dass dann eine Beteiligung der gesetzlichen Krankenversicherung am medizinischen Fortschritt durch klinische Studien nicht mehr erfolgen müsste, da sich immer irgendeine Alternativbehandlung, gegebenenfalls auch ambulant, begründen ließe, kann dem nicht gefolgt werden. Die Einbeziehung von Versicherten in klinische Studien während einer stationären Behandlung bzw. anstelle einer alternativ notwendigen stationären Behandlung ist ohne weiteres mit einem Finanzierungsanteil der Krankenkassen möglich.

Soweit die Klägerin auf das Urteil des Landessozialgerichts (LSG) Rheinland-Pfalz vom 7. Januar 2016 (L 5 KR 249/14, nicht veröffentlicht) verweist, ergibt sich nichts Anderes. Das LSG hat zur Frage der stationären Behandlungsbedürftigkeit ohne Teilnahme an der Studie keine Aussage getroffen. Aufgegriffen wurde lediglich die Frage, dass im Rahmen der Studie ein Teil der Patienten mit der neuen Methode SIRT behandelt worden sei, während bei anderen Patienten die Standardtherapie angewandt worden sei. Dass dies keine Auswirkungen auf die Vergütung haben kann, da es sich um eine Gruppenbildung nach den Vorgaben der Studie gehandelt hat, liegt auf der Hand. Soweit eine Alternativbehandlung angesprochen worden ist, finden sich keine Angaben, ob diese ambulant oder stationär durchzuführen gewesen wäre.

d) Ein Vergütungsanspruch der Klägerin ergibt sich auch nicht aus einer grundrechtsorientierten Auslegung der Regelungen des SGB V. Er erfordert die kumulative Erfüllung der folgenden drei Voraussetzungen: (1.) Es liegt eine lebensbedrohliche oder regelmäßig tödlich verlaufende Erkrankung oder wertungsmäßig damit vergleichbare Erkrankung vor. (2.) Bezüglich dieser Krankheit steht eine allgemein anerkannte, medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung. (3.) Bezüglich der beim Versicherten ärztlich angewandten (neuen, nicht allgemein anerkannten) Behandlungsmethode besteht eine „auf Indizien gestützte“, nicht ganz fernliegende Aussicht auf Heilung oder wenigstens auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf (Bundesverfassungsgericht [BVerfG], Beschluss vom 6. Dezember 2005 - 1 BvR 347/98 und dem folgend die ständige Rechtsprechung des BSG, vgl. Urteil vom 7. Mai 2013 - B 1 KR 26/12 R, juris, Rn. 15; seit 1. Januar 2012 auch geregelt in § 2 Abs. 1a SGB V).

Bei dem beim Versicherten vorliegenden Leberkarzinom handelt es sich um eine schwerwiegende, regelmäßig tödlich verlaufende Erkrankung, wie bereits die Einbeziehung des Versicherten in die palliative Studiengruppe zeigt. So hat auch der MDK im Gutachten vom 30. August 2016 mitgeteilt, dass die Überlebenszeit ohne Therapie bei ca. sechs Monaten liege. Beim Versicherten liege das Tumorstadium BCLC C vor, so dass eine palliative Therapie in Betracht komme.

Allerdings lag für die vorliegende Erkrankung des Versicherten eine Standardtherapie vor, wie der MDK im genannten Gutachten festgestellt hat. Die Behandlung sei mit dem seit 19. Juli 2006 zugelassenen Medikament Sorafenib bei dem fortgeschrittenen Tumorstadium angezeigt gewesen. Dies hat auch die Klägerin nicht grundsätzlich infrage gestellt. Vielmehr erfolgte im Rahmen der Einbeziehung des Versicherten in die Studie neben der SIRT-Behandlung auch die Gabe von Sorafenib, da dieser in die entsprechende Untergruppe integriert worden war. Auf die Frage der nicht ganz fernliegenden Aussicht auf spürbare positive Einwirkungen auf den Krankheitsverlauf unter Anwendung der hier durchgeführten SIRT-Behandlung kommt es damit nicht an. Dies zeigt insbesondere auch der Umstand, dass in einer weiteren Untergruppe der Studie eine Behandlung allein mit der Standardtherapie ohne die SIRT-Behandlung erfolgt ist. Allein die Integration in die Studie kann daher keine positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf bedingen.

3. Die Kostenentscheidung ergibt sich aus § 197a Abs. 1 Satz 1 SGG i.V.m. § 154 Abs. 2 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO).

4. Die Streitwertfestsetzung folgt aus § 63 Abs. 2 GKG i.V.m. § 52 Abs. 1 und 3 GKG. Da die Klägerin vorliegend einen Betrag von 56.642,25 € als Hauptforderung geltend gemacht hat, ist dieser Betrag im Berufungsverfahren maßgeblich. Zinsen sind als Nebenforderung nach § 43 Abs. 1 GKG nicht streitwerterhöhend zu berücksichtigen.

5. Die Revision war wegen grundsätzlicher Bedeutung zuzulassen (§ 160 Abs. 2 Nr. 1 SGG). Nach der bisherigen Rechtsprechung des BSG ist nicht abschließend geklärt, ob für die Vergütungspflicht der Krankenkassen im Rahmen einer klinischen Studie allein die stationäre Behandlungsbedürftigkeit aufgrund der Studienintegration oder aber die stationäre Behandlungsbedürftigkeit auch ohne Studienintegration zu fordern ist.