I

Die früher als Partner einer Berufsausübungsgemeinschaft zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassenen Kläger wenden sich gegen einen Arzneikostenregress wegen der Verordnung des Präparates "LeukoNorm CytoChemia" für einen an einem Mamma-Karzinom erkrankten, bei der zu 2. beigeladenen Krankenkasse versicherten männlichen Patienten im Quartal 3/2008. Die Verordnungsfähigkeit des Arzneimittels "LeukoNorm", das in der DDR entwickelt worden war und nach dem Einigungsvertrag zunächst auch im früheren Bundesgebiet als verkehrsfähig galt (Ablehnung der Nachzulassung durch das Paul-Ehrlich-Institut mit Bescheid vom 22.12.2006; Bekanntmachung des Erlöschens der Zulassung gemäß § 31 Abs 1 Arzneimittelgesetz <AMG> im BAnz Nr 134 vom 9.9.2009, S 3202), ist seit Jahren umstritten. Die Kläger setzten das Mittel nach eigenen Angaben bei Tumorerkrankungen ein, um eine bessere Verträglichkeit der Chemotherapie zu erreichen und die Progression des Tumors zu verhindern.

Die Prüfungsstelle setzte auf Antrag der Beigeladenen zu 2. einen Regress in Höhe von 3711,87 Euro fest. Das SG hat das anschließende Klageverfahren zunächst ausgesetzt, um das Vorverfahren nachholen zu lassen. Daraufhin hat der beklagte Beschwerdeausschuss den Regress bestätigt: Das verordnete Arzneimittel sei nach der Versagung der Nachzulassung grundsätzlich nicht mehr zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordnungsfähig. Die Voraussetzungen eines Anspruchs aus grundrechtsorientierter Auslegung des Leistungsrechts lägen nicht vor (Bescheid vom 12.7.2012).

Das SG hat die nunmehr gegen den Bescheid des Beklagten gerichtete Klage abgewiesen (Urteil vom 1.6.2016). Das LSG hat die Berufung zurückgewiesen (Urteil vom 22.5.2019). Zur Begründung hat es ausgeführt, ein Anspruch auf Versorgung mit "LeukoNorm CytoChemia" habe nicht bestanden. Anders als nach dem AMG zum Verkehr zugelassene Arzneimittel habe dieses keine Überprüfung seiner Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit durchlaufen (Hinweis auf BSG Beschlüsse vom 28.8.2013 - B 6 KA 27/13 B - und vom 10.5.2017 - B 6 KA 75/16 B - beide juris). Ein Off-Label-Use komme schon mangels Zulassung für das Arzneimittel nicht in Betracht. Die Voraussetzungen hierfür seien zudem nicht erfüllt. Erkenntnisse aus einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III oder Erkenntnisse, die außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens gewonnen worden sind und denjenigen einer Phase-III-Studie entsprächen, seien nicht veröffentlicht. Es läge auch kein sogenannter Seltenheitsfall vor. Es erscheine schon zweifelhaft, ob die Erkrankung des Versicherten in diesem Sinne als selten angesehen werden könne, da allein in Deutschland etwa 600 Männer jährlich an einem Mamma-Karzinom erkrankten. Außerdem hätten die Kläger, die das Präparat auch bei Karzinomerkrankungen weiblicher Versicherter verordneten, nicht nachvollziehbar dargelegt, dass insofern Besonderheiten in der Behandlung von männlichen Patienten gegeben seien. Das alles könne aber auf sich beruhen, weil das Arzneimittel nicht das Mindestmaß an Arzneimittel- und Behandlungsqualität einhalte, das die Rechtsprechung auch bei der Behandlung einer seltenen Erkrankung verlange. Die Verordnung von "LeukoNorm CytoChemia" sei schließlich auch nicht ausnahmsweise aufgrund einer verfassungskonformen Auslegung des Leistungsrechts zulässig gewesen. Es könne dahinstehen, ob bei dem Versicherten eine lebensbedrohliche oder regelmäßig tödliche Erkrankung sowie eine notstandsähnliche Situation bestanden hätten. Jedenfalls könne nicht angenommen werden, dass mit der Anwendung des Arzneimittels eine auf Indizien gestützte, nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf verbunden gewesen sei. Auf Vertrauensschutz könnten sich die Kläger nicht berufen. Unerheblich sei, dass das Paul-Ehrlich-Institut nach dem Vorbringen der Kläger noch im Jahr 2008 von einer Verordnungsfähigkeit des Arzneimittels ausgegangen sei. Bei umstrittenen Verordnungen käme dies nur in Betracht, wenn von den Prüfgremien oder der Krankenkasse ein besonderer Vertrauenstatbestand gesetzt worden sei. Äußerungen eines Dritten reichten hierfür nicht aus.

Mit ihrer Beschwerde gegen die Nichtzulassung der Revision in dem Urteil des LSG machen die Kläger die grundsätzliche Bedeutung der Rechtssache (Zulassungsgrund gemäß § 160 Abs 2 Nr 1 SGG) geltend.

II

Die Beschwerde der Kläger bleibt ohne Erfolg.

1. Die grundsätzliche Bedeutung einer Rechtssache setzt eine Rechtsfrage voraus, die in dem angestrebten Revisionsverfahren klärungsfähig (entscheidungserheblich) sowie klärungsbedürftig und über den Einzelfall hinaus von Bedeutung ist (stRspr; vgl zB BSG Beschluss vom 29.11.2006 - B 6 KA 23/06 B - SozR 4-1500 § 153 Nr 3 RdNr 13 mwN; BSG Beschluss vom 28.10.2015 - B 6 KA 12/15 B - SozR 4-2500 § 116 Nr 11 RdNr 5). Die Klärungsbedürftigkeit fehlt, wenn die aufgeworfene Frage bereits geklärt ist und/oder wenn sich die Antwort ohne Weiteres aus den Rechtsvorschriften und/oder aus schon vorliegender Rechtsprechung klar ergibt (BSG Beschluss vom 11.10.2017 - B 6 KA 29/17 B - juris RdNr 4). Klärungsfähigkeit ist nicht gegeben, wenn die aufgeworfene Rechtsfrage nicht im Revisionsverfahren zur Entscheidung anstünde oder die Rechtsfrage aufgrund besonderer Gestaltung des Rechtsstreits einer verallgemeinerungsfähigen Beantwortung nicht zugänglich ist (vgl BSG Beschluss vom 13.2.2019 - B 6 KA 17/18 B - juris RdNr 7).

Die Kläger machen die grundsätzliche Bedeutung im Hinblick auf die folgenden Rechtsfragen geltend:

1. Welche Patientenzahl ist beim Umstand einer "seltenen Erkrankung" anzunehmen? Handelt es sich bei der Brustkrebserkrankung eines Mannes mit 600 Fällen pro Jahr in Deutschland um eine seltene Erkrankung und gelten für diesen Fall andere Verordnungsbedingungen im Fall eines Off-Label-Use?

2. Darf ein Vertragsarzt ein fiktiv zugelassenes Arzneimittel verordnen und sich auf Vertrauensschutz berufen, so lange das Prüfungsverfahren beim Paul-Ehrlich-Institut noch nicht rechtskräftig abgeschlossen ist?

a) Mit den unter 1. formulierten Fragen zum Vorliegen einer seltenen Erkrankung stellen die Kläger schon keine grundsätzlichen Rechtsfragen.

In der Rechtsprechung des Senats ist seit Langem geklärt, dass "LeukoNorm" jedenfalls regelhaft nicht im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung eingesetzt werden darf, da das Arzneimittel lediglich fiktiv zugelassen war und damit keine Prüfung nach den Maßstäben des AMG durchlaufen hat (BSG Beschluss vom 23.8.2011 - B 6 KA 37/11 B - juris RdNr 7; BSG Beschluss vom 28.8.2013 - B 6 KA 27/13 B - juris RdNr 5 f; BSG Beschluss vom 15.7.2015 - B 6 KA 19/15 B - juris RdNr 5 f; zuletzt BSG Beschluss vom 10.5.2017 - B 6 KA 75/16 B - juris RdNr 9). Soweit die Kläger meinen, dies sei möglicherweise im Falle eines an einem Mamma-Karzinom erkrankten männlichen Versicherten anders zu beurteilen, da es sich um eine seltene Erkrankung handele, führt dies zu keinem anderen Ergebnis. In der Rechtsprechung des BSG ist nämlich ebenfalls geklärt, dass für die sogenannten Seltenheitsfälle nicht allein auf die Häufigkeit einer Erkrankung abzustellen ist. Entscheidend ist, ob das festgestellte Krankheitsbild aufgrund seiner Singularität medizinisch nicht erforschbar ist (stRspr; vgl BSG Urteil vom 8.11.2011 - B 1 KR 20/10 R - BSGE 109, 218 = SozR 4-2500 § 31 Nr 20, RdNr 14 - Leucinose; BSG Urteil vom 3.7.2012 - B 1 KR 25/11 R - BSGE 111, 168 = SozR 4-2500 § 31 Nr 22, RdNr 19 ff, insbesondere auch RdNr 21 ff zum Verhältnis zu dem - auch von den Klägern angesprochenen - europäischen Zulassungsrecht; BSG Urteil vom 13.12.2016 - B 1 KR 1/16 R - BSGE 122, 170 = SozR 4-2500 § 31 Nr 28, RdNr 22; zuletzt BSG Urteile vom 19.3.2020 - B 1 KR 22/18 R - juris RdNr 28, B 1 KR 20/19 R - juris RdNr 40, zur Veröffentlichung in BSGE und SozR vorgesehen). Ob dies auf die Brustkrebserkrankung eines Mannes im Jahr 2008 zutraf oder ob zum damaligen Zeitpunkt - trotz Fallzahlen von 600 Erkrankungen pro Jahr - Ursachen, Wirkungen und Therapiemöglichkeiten des Mamma-Karzinoms beim Mann in der medizinischen Wissenschaft bekannt waren oder zumindest die Ähnlichkeit zum Mamma-Karzinom bei der Frau eine wissenschaftliche Erforschung ermöglichte, ist keine Frage, die eine über den Einzelfall hinausgehende Bedeutung hätte und daher in einem Revisionsverfahren geklärt werden müsste.

Im Übrigen kann nach der Rechtsprechung des BSG auch die Einzigartigkeit einer Erkrankung nicht die Leistungspflicht der Krankenkasse für jegliches Arzneimittel rechtfertigen. Vielmehr ist erforderlich, dass ein Mindestmaß an Arzneimittel- und Behandlungsqualität eingehalten wird. So hat das BSG für ein im Ausland zugelassenes Arzneimittel gefordert, dass zuverlässige pharmakologisch-toxikologische Daten und aussagekräftige Studien die Unbedenklichkeit und therapeutische Wirksamkeit des Mittels zumindest für andere Erkrankungen belegen (vgl das - auch von den Klägern zitierte - BSG Urteil vom 19.10.2004 - B 1 KR 27/02 R - BSGE 93, 236 = SozR 4-2500 § 27 Nr 1, RdNr 25 = juris RdNr 32 - Visudyne; vgl zu diesem Aspekt auch ausführlich BSG Urteil vom 3.7.2012 - B 1 KR 25/11 R - BSGE 111, 168 = SozR 4-2500 § 31 Nr 22, RdNr 20 ff). Hieran fehlt es jedoch nach den Feststellungen des LSG im Falle des verordneten Arzneimittels.

b) Soweit die Kläger unter 2. fragen, ob ein Vertragsarzt ein fiktiv zugelassenes Arzneimittel verordnen und sich auf Vertrauensschutz berufen darf, so lange das Prüfungsverfahren beim Paul- Ehrlich-Institut noch nicht rechtskräftig abgeschlossen ist, ist dies nicht klärungsbedürftig.

Dass nach der Rechtsprechung des Senats "LeukoNorm" nicht zulasten der GKV verordnet werden kann, da das Arzneimittel keine Prüfung nach den Maßstäben des AMG durchlaufen hat (vgl oben unter a), tragen die Kläger selbst vor. Anders als die Kläger meinen, führt die verfahrensrechtliche Besonderheit, dass zum Zeitpunkt der hier streitigen Verordnung der Zulassungsstatus des Präparats aufgrund der aufschiebenden Wirkung der Klage des Herstellers unverändert geblieben ist, zu keiner anderen Beurteilung. Es ist schon grundsätzlich nicht nachvollziehbar, weshalb der aufschiebenden Wirkung eines Rechtsbehelfs gegen einen die Verlängerung der Zulassung ablehnenden Bescheid weitreichendere Wirkung zukommen soll als der (früheren) fiktiven Zulassung selbst. Der Senat hat in Bezug auf die Verordnung von "LeukoNorm CytoChemia" stets betont, dass es "unabhängig vom Stadium des Verfahrens auf Verlängerung der Zulassung" entscheidend darauf ankommt, dass die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels arzneimittelrechtlich lediglich fingiert wurde, das Arzneimittel somit eine Überprüfung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im streitbefangenen Zeitraum nicht erfolgreich durchlaufen hatte (vgl BSG Beschluss vom 28.8.2013 - B 6 KA 27/13 B - juris RdNr 6; BSG Beschluss vom 15.7.2015 - B 6 KA 19/15 B - juris RdNr 6).

Soweit sich die Kläger in diesem Zusammenhang auf Äußerungen des Paul-Ehrlich-Instituts zur Verordnungsfähigkeit von "LeukoNorm" während des laufenden Klageverfahrens sowie auf eine Stellungnahme der Patientenbeauftragten der Bundesregierung vom 18.2.2009 stützen, führt dies zu keiner anderen Beurteilung.

In der Rechtsprechung des Senats ist geklärt, dass die Anerkennung von Vertrauensschutz zunächst erfordert, dass ein anderer Beteiligter insoweit einen besonderen Vertrauenstatbestand gesetzt hat (BSG Urteil vom 21.5.2003 - B 6 KA 32/02 R - SozR 4-2500 § 106 Nr 1 RdNr 18 mwN = juris RdNr 27; BSG Urteil vom 6.5.2009 - B 6 KA 2/08 R - SozR 4-2500 § 106 Nr 24 RdNr 17; BSG Urteil vom 20.3.2013 - B 6 KA 27/12 R - BSGE 113, 123 = SozR 4-2500 § 106 Nr 40, RdNr 18 mwN). Bei umstrittenen Verordnungen kann ein derartiger Vertrauenstatbestand nur von den Prüfgremien oder vom Kostenträger - der Krankenkasse - gesetzt werden (BSG Urteil vom 6.5.2009 - B 6 KA 2/08 R - SozR 4-2500 § 106 Nr 24 RdNr 19 ff; BSG Urteil vom 20.3.2013 - B 6 KA 27/12 R - BSGE 113, 123 = SozR 4-2500 § 106 Nr 40, RdNr 18). Zu Recht hat das LSG daher unter Verweis auf diese Rechtsprechung Äußerungen Dritter als nicht ausreichend angesehen, um Vertrauen zu schaffen.

c) Soweit die Kläger unter III. ihrer Beschwerdebegründung im Übrigen geltend machen, dass entgegen der Auffassung des LSG die Voraussetzungen für die Verordnung von "LeukoNorm" im Rahmen eines Off-Label-Use bzw nach der grundrechtsorientierten Auslegung des Leistungsrechts der GKV vorlagen, betrifft dies die Bewertung des Einzelfalls und keine Frage von grundsätzlicher Bedeutung (vgl auch BSG Beschluss vom 15.7.2015 - B 6 KA 19/15 B - juris RdNr 7).

2. Sollten die Kläger mit dem Vortrag (Teil III der Beschwerdebegründung), es "wäre sachverständig zu untersuchen gewesen, ob denn tatsächlich weitere Behandlungsoptionen theoretisch zur Verfügung gestanden hätten" einen Verfahrensmangel geltend machen wollen, ist die Beschwerde bereits unzulässig. Nach § 160 Abs 2 Nr 3 SGG ist die Revision zuzulassen, wenn ein Verfahrensmangel geltend gemacht wird, auf dem die angefochtene Entscheidung beruhen kann; der Verfahrensmangel kann nicht auf eine Verletzung von § 109 SGG und § 128 Abs 1 Satz 1 SGG (Grundsatz der freien richterlichen Beweiswürdigung) und auf eine Verletzung des § 103 SGG (Amtsermittlungsgrundsatz) nur gestützt werden, wenn er sich auf einen Beweisantrag bezieht, dem das LSG ohne hinreichende Begründung nicht gefolgt ist. Zu einem solchen Beweisantrag tragen die Kläger nichts vor.

3. Die Kostenentscheidung beruht auf § 197a Abs 1 Satz 1 Teilsatz 3 SGG iVm einer entsprechenden Anwendung der §§ 154 ff VwGO. Danach tragen die Kläger die Kosten des von ihnen erfolglos geführten Rechtsmittels (§ 154 Abs 2 VwGO). Eine Erstattung von Kosten der Beigeladenen ist nicht veranlasst, weil diese keinen Antrag gestellt haben (§ 162 Abs 3 VwGO).

4. Die Festsetzung des Streitwerts hat ihre Grundlage in § 197a Abs 1 Satz 1 Teilsatz 1 SGG iVm § 63 Abs 2 Satz 1, § 52 Abs 3, § 47 Abs 1 und 3 GKG. Der Streitwert entspricht der Höhe der (gerundeten) Regressforderung.